EASL2021：兩項(xiàng)研究證實(shí)HBeAg陰性慢乙肝患者核苷停藥后復(fù)發(fā)率極高

編者按：歐洲肝病學(xué)會(huì)（EASL）作為國(guó)際肝病領(lǐng)域最權(quán)威的三大組織之一，每年組織開(kāi)展的肝病年會(huì)和學(xué)術(shù)會(huì)議是眾多肝病專(zhuān)家進(jìn)行學(xué)科內(nèi)交流和學(xué)術(shù)研究共享的平臺(tái)。由于全球疫情的影響，今年的EASL2021年會(huì)定為6月23-26日線上舉辦，將會(huì)有大量的肝病相關(guān)新進(jìn)展亮相，我們將持續(xù)為大家分享。

核苷（NA）治療的慢乙肝患者HBsAg清除率極低且復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)極高（相關(guān)鏈接一、二），因此很多專(zhuān)家并不建議NA治療后停藥，認(rèn)為應(yīng)該長(zhǎng)期服用。EASL2021發(fā)布的大會(huì)摘要中公布的兩項(xiàng)相關(guān)研究再次證實(shí)，HBeAg陰性慢乙肝患者NA停藥后復(fù)發(fā)率極高，其中病毒學(xué)復(fù)發(fā)率高達(dá)80%以上。

研究方法

檢測(cè)67例HBeAg陰性慢乙肝患者的HBVRNA、HBsAg和HBcrAg水平，隨機(jī)分為NA停藥組（n=45）和NA繼續(xù)治療組（n=22），隨訪72周。采用實(shí)時(shí)熒光定量PCR檢測(cè)HBVRNA（檢測(cè)下限：160cp/mL）和采用CLEIA法檢測(cè)HBcrAg（檢測(cè)下限：3logU/mL）。評(píng)估病毒學(xué)復(fù)發(fā)（HBVDNA>2000IU/mL）、臨床復(fù)發(fā)（HBVDNA>2000和ALT>1.5×ULN)、再治療和生物標(biāo)志物水平。

研究結(jié)果

45例NA停藥組患者治療結(jié)束時(shí)平均HBVRNA水平為1.92logU/mL，71%（32/45）患者未檢出HBVRNA。平均HBcrAg水平為3.36logU/mL，49%（22/45）患者未檢出HBcrAg。

停藥患者有87%（39/45）發(fā)生病毒學(xué)復(fù)發(fā)，69%（31/45）臨床復(fù)發(fā)，38%（17/45）患者根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化的再治療方案進(jìn)行了再治療，1例獲得HBsAg清除。

治療結(jié)束時(shí)不同HBcrAg、HBVRNA和HBsAg水平的復(fù)發(fā)率和再治療率

停藥時(shí)HBcrAg陽(yáng)性(>3logU/mL)與再治療率的增加有顯著的相關(guān)性（P<0.005），而與HBVRNA和HBsAg無(wú)顯著相關(guān)性。截止隨訪結(jié)束，未再治療的患者HBcrAg水平隨時(shí)間的推移保持穩(wěn)定，再治療患者的HBcrAg水平輕微增加。

沒(méi)有患者出現(xiàn)與肝臟相關(guān)的不良結(jié)局或死亡。

研究結(jié)論

在這項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究中HBeAg陰性慢乙肝患者停藥后的復(fù)發(fā)率和再治療率均較高，HBcrAg對(duì)NA停藥后再治療有潛在的預(yù)測(cè)價(jià)值，較低的HBcrAg水平與較低的再治療率相關(guān)。由于45%患者在停止治療時(shí)檢測(cè)不到HBcrAg，因此優(yōu)化HBcrAg檢測(cè)將提高靈敏性，并在未來(lái)的研究中進(jìn)一步了解治療管理。

研究二

研究方法

這是一項(xiàng)隨機(jī)、多中心、開(kāi)放標(biāo)簽試驗(yàn)，納入HBeAg陰性且病毒完全抑制至少24個(gè)月的慢乙肝患者。排除過(guò)去或現(xiàn)在有肝硬化證據(jù)的患者。所有入組患者停止抗病毒治療。嚴(yán)重ALT急性升高定義為ALT>800U/L或ALT急性升高伴INR≥1.4或膽紅素>38mmol/L。

研究結(jié)果

在挪威、瑞典、丹麥和埃塞俄比亞的11個(gè)中心中，共納入127例患者。67.7%（86例）為男性，中位年齡為43歲（25-66歲）。入組前抗病毒治療中位時(shí)間為45個(gè)月（32-76)，大多數(shù)患者接受TDF（n=90；70.9%）或ETV（n=30；23.6%）治療。

在停藥后的12個(gè)月內(nèi)，85.0%（108例）患者出現(xiàn)病毒學(xué)復(fù)發(fā)（HBVDNA>2000IU/mL)，34.6%（44例）患者臨床復(fù)發(fā)（ALT>80U/L和HBVDNA>2000IU/mL），7.1%（9例）患者出現(xiàn)嚴(yán)重ALT急性升高（ALT高達(dá)2600U/L），其中1例膽紅素>38mmol/L。

嚴(yán)重ALT急性升高的發(fā)生與年齡、性別和抗病毒治療時(shí)間無(wú)關(guān)，然而出現(xiàn)這種現(xiàn)象的9例患者都發(fā)生在TDF治療停藥的患者中。未觀察到與停藥相關(guān)的其他嚴(yán)重不良事件。

肝霖君有話說(shuō)

兩篇研究都證實(shí)了HBeAg陰性慢乙肝患者核苷治療停藥后的復(fù)發(fā)率是極高的。如此高的復(fù)發(fā)率對(duì)于慢乙肝患者來(lái)說(shuō)都是不容忽視的問(wèn)題，是非常危險(xiǎn)的因素。第二篇文章結(jié)論認(rèn)為停止NA治療是安全的，肝霖君認(rèn)為該研究結(jié)論并不夠嚴(yán)謹(jǐn)。NA治療的HBeAg陰性患者要想安全停藥，還是需要盡可能的追求HBsAg清除。

參考文獻(xiàn)：

[1]SarowarA,FungS,WongD,etal.HBsAg,HBcrAg,andHBVRNAinoutcomesandafterNAdiscontinuationinHBeAgnegativepatientswithchronichepatitsB:resultsfromtheTorontoSTOPStudy.EASL2021.Abstracts(PO-2269).

[2]JohannessenA,ReikvamDH,AlemanS,etal.One-yearsafetyresultsoftheNuc-StopStudy,anopen-labelstudyonstoppingantiviraltherapyinHBeAgnegativechronichepatitisB.EASL2021.Abstracts(PO-111).