HepDART 2019：Aligos Therapeutics面向功能性治愈慢乙肝的聯(lián)合治療方法

慢性乙型肝炎（CHB）是一個(gè)全球性的公共衛(wèi)生問題，影響著全球3億多人。當(dāng)前的標(biāo)準(zhǔn)用藥可以有效抑制病毒DNA的復(fù)制，但不能降低HBsAg，HBsAg可繼續(xù)抑制人體免疫系統(tǒng)并阻止功能性治愈。

Aligos Therapeutics 公司面向慢乙肝功能性治愈藥物研究涉及多個(gè)已經(jīng)經(jīng)過臨床驗(yàn)證的藥物領(lǐng)域的探索，這些類藥物均具有不同的作用機(jī)制，分別是衣殼裝配調(diào)節(jié)劑（CAMs）類藥物，反義寡核苷酸（ASO）類藥物和抑制s-抗原轉(zhuǎn)運(yùn)的寡核苷酸聚合物（STOPs）類藥物。

研究人員已經(jīng)確定了一種有效的衣殼裝配調(diào)節(jié)劑（CAMs） ALG-001075，在 HepG2.2.15 和 HepG2.117 細(xì)胞中可以以 EC50值 ≤1nM 抑制 HBV DNA產(chǎn)生。 ALG-001075 表現(xiàn)出理想的臨床前安全性，并且在跨物種中也具有出色的藥代動(dòng)力學(xué)（PK）參數(shù)。 在AAV / HBV小鼠模型中利用 ALG-001075 進(jìn)行的研究可實(shí)現(xiàn) HBV DNA 呈現(xiàn)劑量依賴性降低，給藥8周后，HBV DNA 的平均最大降幅為5-log10 IU / ml。

在寡核苷酸（ASO）領(lǐng)域，Aligos Therapeutics 公司研究人員已經(jīng)鑒定出 ALG-010133，這是一個(gè)在 HepG2.2.15 和 HepG2-NTCP /活HBV系統(tǒng)中具備以個(gè)位數(shù)nM EC50 值抑制HBsAg釋放的抑制s抗原轉(zhuǎn)運(yùn)的寡核苷酸聚合物（STOP），其效能比目前正在臨床試驗(yàn)的核酸聚合物（NAP）高100倍以上。 在嚙齒動(dòng)物和NHP研究中，ALG-010133 安全且耐受性良好，并且在皮下給藥后可達(dá)到高藥物濃度和持續(xù)的肝臟藥物濃度。

該公司的反義寡核苷酸（ASO）策略采用兩種觸發(fā)物（S + X）的方法，并且經(jīng)過多天給藥后，針對肝臟的先導(dǎo)序列在小鼠HBV模型中分別表現(xiàn)出出色的安全性和有效性。 在體外，已證明在抑制 HepG2.2.15 細(xì)胞中的 HBsAg 方面，反義寡核苷酸（ASO）跟抑制s抗原轉(zhuǎn)運(yùn)的寡核苷酸聚合物（STOP）的組合具有明顯的協(xié)同作用。

綜上，Aligos Therapeutics 公司研究人員已經(jīng)在三種（CAM，STOP和ASO）不同作用機(jī)制且經(jīng)過臨床驗(yàn)證的藥物類別中發(fā)現(xiàn)了新型且可能是同類產(chǎn)品中最佳的產(chǎn)品 。公司正按計(jì)劃通過在健康志愿者和HBV感染患者中進(jìn)行毒理學(xué)研究及單藥用藥治療研究，以期在慢乙肝患者中進(jìn)行多項(xiàng)聯(lián)合用藥研究以實(shí)現(xiàn)高水平的慢乙肝功能性治愈。（更多肝病新藥研究信息敬請關(guān)注“肝臟時(shí)間”微信公眾號(hào)）！

信息來源：Combination approaches towards a functional cure for chronic hepatitis B