Chimigen HBV：Arbutus公司治愈慢乙肝聯(lián)合療法研究進(jìn)展

事實(shí)證明，具有不同作用機(jī)制的治療藥物組合可有效治療HIV和治愈HCV。 人們普遍認(rèn)為，治療慢性乙型肝炎也必須采用類(lèi)似的聯(lián)合策略。在考慮采用聯(lián)合策略來(lái)治愈慢乙肝時(shí)，Arbutus Biopharma 公司研究人員們?cè)O(shè)想需要實(shí)現(xiàn)幾個(gè)關(guān)鍵的結(jié)局。其中包括病毒復(fù)制完全停止以及阻止補(bǔ)充cccDNA病毒庫(kù)的能力，降低HBsAg水平并最終重新激活宿主免疫應(yīng)答以介導(dǎo)感染肝細(xì)胞的清除。

Arbutus Biopharma 公司目前正在開(kāi)發(fā)幾種與現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)的核苷（酸）類(lèi)似物相結(jié)合或可提供慢乙肝治愈的藥物。 其中包括AB-729，Arbutus Biopharma 公司的GalNAc偶聯(lián)肝靶向RNAi制劑，該藥物可抑制 HBsAg 和其他病毒蛋白的產(chǎn)生；以及 Arbutus Biopharma 公司的第三代核心蛋白抑制劑（CIs），該類(lèi)藥物可阻斷病毒復(fù)制和 cccDNA 的補(bǔ)充。

在感染HBV的AAV小鼠模型研究，以肝臟為靶點(diǎn)的RNAi臨床候選藥物 AB-729 在單劑量用藥（一個(gè)月一次）后顯示血清和肝臟中的 HBsAg 出現(xiàn)多個(gè)log的降低和HBV DNA的減少。

正在開(kāi)發(fā)的第三代 HBV 核心蛋白抑制劑（CIs），旨在解決與前代藥物相關(guān)的安全性和耐藥性問(wèn)題，并提供具有顯著改善的內(nèi)在效力。 這些第三代核心蛋白抑制劑（CIs）已針對(duì)效能和類(lèi)藥物特性進(jìn)行了優(yōu)化，從而導(dǎo)致該類(lèi)化合物在細(xì)胞培養(yǎng)模型中具有EC50值≤10 nM的優(yōu)異條件。最先進(jìn)的化合物顯示出針對(duì)核心蛋白 T33N 和 I105T 變異體的EC50值低于300 nM，并且在低于100 nM的范圍內(nèi)抑制衣殼脫殼和cccDNA的建立。

在體外和臨床前HBV感染小鼠模型中，AB-729與核苷（酸）類(lèi)似物和核心蛋白抑制劑（CIs）的聯(lián)合用藥表現(xiàn)出在減少HBV DNA的同時(shí)具有減少HBsAg的附加作用。

綜上認(rèn)為，聯(lián)合治療是在有限的治療時(shí)間內(nèi)實(shí)現(xiàn)慢乙肝治愈的關(guān)鍵。核心蛋白抑制劑（CIs），核苷（酸）類(lèi)似物和RNAi制劑的聯(lián)合用藥具有解決與慢性HBV感染相關(guān)的關(guān)鍵因素的潛力。（更多肝病新藥研究信息敬請(qǐng)關(guān)注“肝臟時(shí)間”微信公眾號(hào)）！

信息來(lái)源：Progress toward an HBV cure combination therapy