脂肪性肝病是慢乙肝患者疾病進(jìn)展的危險(xiǎn)因素，應(yīng)積極開展有效的抗病毒

編者按：第73屆美國肝病研究學(xué)會年會（AASLD 2022）于當(dāng)?shù)貢r(shí)間2022年11月4日 - 8日在美國召開。

目前，乙肝病毒感染的患者中脂肪肝的發(fā)病率越來越高，代謝相關(guān)脂肪性肝病（MAFLD）是近年來提出的一種將脂肪肝與代謝異常相結(jié)合的新概念，已有研究表明MAFLD與肝癌發(fā)生和死亡率顯著相關(guān)（相關(guān)鏈接），但抗病毒治療過程中脂肪肝和肝纖維化之間的相互作用仍不清楚，MAFLD不同類型及持續(xù)狀態(tài)與肝癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)和死亡率仍有待進(jìn)一步研究。

近日，AASLD 2022大會摘要發(fā)表的多項(xiàng)研究表明：持續(xù)性肝脂肪變性的慢乙肝患者的肝纖維化消退概率低；MAFLD與核苷（NAs）治療的慢乙肝患者肝癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)；糖尿病合并MAFLD與肝癌發(fā)生率和死亡率的增加顯著相關(guān)。

研究一 持續(xù)性肝脂肪變性的慢乙肝患者的肝纖維化消退概率低

研究方法

共納入239名抗病毒治療前和治療78周后進(jìn)行配對肝活檢的慢乙肝患者。評價(jià)肝纖維化程度采用Ishak評分結(jié)合北京分級P-I-R評分。評估肝脂肪變性通過非酒精性脂肪肝活動性評分。采用二次諧波/雙光子激發(fā)熒光（SHG/TPEF）技術(shù)計(jì)算總的膠原蛋白百分比面積（CPA）和三個(gè)空間位置的CPA。

研究結(jié)果

慢乙肝患者根據(jù)治療過程中肝脂肪變性情況分為4組：無肝脂肪變性162例（67.8%），新發(fā)肝脂肪變性24例（10.0%），初始肝脂肪變性消失21例（8.8%），持續(xù)性肝脂肪變性32例（13.4%）。

肝纖維化未消退率在初始肝脂肪變性消失組中最低，在持續(xù)性肝脂肪變性組中最高（23.9% vs. 56.2%，P = 0.026）。調(diào)整混雜因素后，持續(xù)性肝脂肪變性患者的肝纖維化未消退的風(fēng)險(xiǎn)更高（P 校正= 0.045，OR = 2.618，95% CI 1.022 - 6.706）。在持續(xù)性肝脂肪變性患者中，竇周纖維化與肝纖維化消退減少有關(guān)。

研究結(jié)論

慢乙肝患者在治療過程中，持續(xù)性肝脂肪變性與肝纖維化消退的減少呈正相關(guān)。因此，針對肝脂肪變性的治療可能有助于改善遠(yuǎn)期肝纖維化。

研究二 代謝相關(guān)脂肪性肝病與NAs治療的慢乙肝患者肝癌風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)

研究方法

本研究為回顧性研究，中位觀察期為9.0（2.1 ~ 19.6）年。納入164例NAs治療2年以上、HBeAg陰性、HBV DNA檢測不到，無肝癌（HCC）病史的慢乙肝患者。

研究1：比較肝癌組和非肝癌組的生化指標(biāo)、病毒學(xué)指標(biāo)（HBsAg、HBcrAg）、纖維化指標(biāo)（FIB-4）和MAFLD相關(guān)因素。在肝癌組中使用初次診斷時(shí)的數(shù)據(jù)，而在非肝癌組中使用末次隨訪數(shù)據(jù)，進(jìn)行Logistic回歸分析肝癌發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

研究2：使用決策樹研究分析NAs治療下的肝癌發(fā)生情況。

研究結(jié)果

在觀察期間，肝癌的發(fā)生率為20.7% (34/164)。

研究1：單因素分析，肝癌組患者的男性比例、BMI、FIB-4、HBcrAg、AST、ALT和γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（γGTP）均顯著高于非肝癌組。肝癌組的MAFLD患病率顯著高于非肝癌組（63.7% vs. 43.8%, P = 0.03）。進(jìn)一步分析性別、HBcrAg、FIB-4、MAFLD對肝癌發(fā)生的影響。

在多因素分析中，男性（OR 3.9, 95% CI 1.3 - 11.7, P < 0.01），HBcrAg ≥ 3.0 Log10 U/mL（OR 3.9, 95% CI 1.3 - 12.0, P <0.01），F(xiàn)IB-4 ≥ 2.67 （OR 7.5, 95% CI 2.8 - 19.8, P <0.01）和 MAFLD（OR 2.4, 95% CI 1.0 - 6.0, P = 0.04）均為肝癌發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測因素。

研究2：決策樹分析結(jié)果表明MAFLD是僅次于FIB-4的第二個(gè)肝癌風(fēng)險(xiǎn)分層因素。FIB-4 ≥ 2.67，MAFLD且HBcrAg ≥ 3.0 Log10 U/mL的患者肝癌發(fā)生率為82%（9/11）。

研究結(jié)論

MAFLD是NAs治療后HBV DNA檢測不到的患者發(fā)生肝癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。MAFLD的危險(xiǎn)等級僅次于晚期肝纖維化，高于HBcrAg。MAFLD可能與肝纖維化和HBcrAg在誘導(dǎo)肝癌發(fā)生上具有協(xié)同作用。

研究三 糖尿病合并代謝相關(guān)脂肪性肝病與慢性病毒性肝炎患者的肝癌發(fā)生率和死亡率增加顯著相關(guān)

研究方法

納入了2009年接受健康檢查的63273名慢性乙型肝炎和丙型肝炎患者。肝脂肪變性定義為脂肪肝指數(shù)≥ 30。MAFLD定義為肝脂肪變性伴隨以下三種情況之一，超重/肥胖，2型糖尿病，或≥ 2種代謝危險(xiǎn)因素。主要療效指標(biāo)是肝癌發(fā)生和全因死亡。

研究結(jié)果

MAFLD的患病率為38.4%（n = 24290）。中位隨訪8.8年，MAFLD患者中有1839例發(fā)生肝癌和2258例死亡。

在MAFLD患者中，糖尿病可預(yù)測肝癌發(fā)生和死亡的高風(fēng)險(xiǎn)，而超重/肥胖和代謝危險(xiǎn)因素不能預(yù)測。與非MAFLD患者相比，糖尿病合并MAFLD患者發(fā)生肝癌的風(fēng)險(xiǎn)和死亡率顯著升高（調(diào)整后的危險(xiǎn)比[aHR] = 1.34, 95% CI 1.26 ~ 1.43；aHR = 1.15, 95% CI 1.08 ~ 1.22）。糖尿病合并MAFLD患者的肝癌發(fā)生率和死亡率顯著高于無糖尿病的MAFLD患者（aHR = 1.40, 95% CI 1.26 - 1.55; aHR = 1.77, 95% CI 1.63 - 1.93）。

同時(shí)研究了糖尿病合并MAFLD狀態(tài)的改變對肝癌風(fēng)險(xiǎn)和死亡風(fēng)險(xiǎn)的影響。與持續(xù)性無糖尿病的MAFLD患者相比，持續(xù)性糖尿病合并MAFLD患者在隨訪時(shí)肝癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)和死亡風(fēng)險(xiǎn)更高（aHR = 1.37, 95% CI 1.19 - 1.58; aHR = 1.61, 95% CI 1.40 - 1.86）。然而，與持續(xù)性無糖尿病的MAFLD患者相比，逆轉(zhuǎn)的糖尿病合并MAFLD患者肝癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)和死亡風(fēng)險(xiǎn)并沒有顯著增加。

研究結(jié)論

在慢性病毒性肝炎患者中，糖尿病合并MAFLD與肝癌發(fā)生率和死亡率的增加顯著正相關(guān)，對于這類高危患者應(yīng)進(jìn)行密切監(jiān)測和有效的治療，以降低慢性病毒性肝炎患者的肝癌發(fā)生率和死亡率。

肝霖君有話說

研究表明持續(xù)性肝脂肪變性的慢乙肝患者肝纖維化消退的概率很低，合并MAFLD的慢性病毒性肝炎患者，即使在NAs治療后HBV DNA檢測不到，仍然有肝癌發(fā)生和死亡的高風(fēng)險(xiǎn)，尤其對于糖尿病患者來說，糖尿病持續(xù)狀態(tài)下發(fā)生肝癌的風(fēng)險(xiǎn)和死亡率顯著升高。對于這類高危患者應(yīng)進(jìn)行密切監(jiān)測和有效的治療。曾有研究報(bào)道合并脂肪肝的慢乙肝患者抗病毒療效更佳，遠(yuǎn)期肝硬化和肝癌的發(fā)生率更低（相關(guān)鏈接），合并脂肪肝的非活動性HBsAg攜帶者的HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率更高（相關(guān)鏈接）。因此，對于這類患者建議盡早開展合理的抗病毒治療，追求臨床治愈，改善遠(yuǎn)期不良結(jié)局。

參考文獻(xiàn)：

1. You H, Sun Y, Jia J, et al. Persistent steatosis correlates with decreased fibrosis regression inpatients with chronic HBV infection during therapy. AASLD 2022, Abstracts (1154).

2. Amano K, Hino TA, Kawaguchi T, et al. Effect of MAFLD on liver carcinogenesis in HBeAg negative patients with undetectable HBV DNA under nucleos(t)ide analogs therapy. AASLD 2022, Abstracts (1111).

3. Kim MN, Han K, Ahn SH, et al. Diabetic metabolic dysfunction associated fatty disease is associated with increased of risk hepatocellular carcinoma and mortality in chronic viral hepatitis patients. AASLD 2022, Abstracts (1114).

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