EASL2021：RNAi療法在研乙肝新藥AB

開發(fā)治療慢性乙型肝炎的治療策略必須解決導(dǎo)致病毒持久性和HBV免疫耐受的高抗原血癥問題。AB-729是一種單觸發(fā)N-乙酰半乳糖胺(GalNAc)偶聯(lián)的siRNA療法藥物，靶向所有HBV轉(zhuǎn)錄本，從而抑制病毒復(fù)制和包括乙型肝炎表面抗原(HBsAg)在內(nèi)的所有HBV抗原。

AB-729是一種單觸發(fā)劑，目前AB-729正在臨床開發(fā)與其他藥物聯(lián)合用于治療慢性乙型肝炎。在本屆歐洲肝病學(xué)會年會上，研究人員報告了接受單劑量或多劑量AB-729治療的慢乙肝受試者中新HBV標(biāo)志物的影響，這些受試者為已采用核(苷)酸類似物抑制病毒復(fù)制(HBVDNA陰性)或未治療（HBVDNA陽性）的患者。

對來自接受單次劑量（60-180mg，n=22）或多劑量給藥（每4周60mg，共6劑，n=7，或每8周60mg，共3劑，n=7）的慢乙肝受試者的縱向血漿樣本，通過定量逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)評估總HBVRNA和前基因組RNA(pgRNA)，并通過化學(xué)發(fā)光免疫分析(AbbottDiagnostics)評估HBsAg亞型和HBsAg免疫復(fù)合物。

研究結(jié)果顯示，AB-729單次或重復(fù)給藥后，總HBsAg下降與HBVDNA陽性或HBVDNA陰性受試者中總HBVRNA、pgRNA、大(LHBs)和中(MHBs)HBsAg亞型的減少顯著相關(guān)（p<0.0001，two-tailedPearson相關(guān)系數(shù)）。

在HBVDNA陰性或HBVDNA陽性“慢反應(yīng)者”（AB-729用藥開始后4周HBsAg下降小于0.3log10）中，4/5受試者觀察到總HBVRNA或pgRNA降低0.46至1.44log10，這與早期出現(xiàn)HBsAg下降（0.02至0.99log10HBVRNA下降）的受試者相當(dāng)。

在接受AB-729單次或重復(fù)給藥的所有受試者中都注意到LHBs或MHBs的類似抑制。在AB-729給藥開始后24周內(nèi)未觀察到免疫復(fù)合物水平的變化。

綜上，研究人員認(rèn)為，這是第一次對單劑或重復(fù)劑量的乙肝病毒靶向GalNAc-siRNA治療的慢性乙型肝炎受試者的HBsAg異構(gòu)體和免疫復(fù)合物進(jìn)行評估。總的HBsAg下降與循環(huán)中的HBVRNA種類和兩種HBsAg亞型的減少相關(guān)。

在表現(xiàn)出HBsAg延遲下降的“慢反應(yīng)者”和表現(xiàn)出早期HBsAg抑制的受試者中，都觀察到了HBVRNA早期下降，證實了AB-729在所有慢性乙型肝炎受試者中的快速靶點結(jié)合。目前正在研究HBsAg快速下降與緩慢下降的意義。（更多肝病新藥研究信息敬請關(guān)注“肝臟時間”微信公眾號）！