德國(guó)感染研究中心：科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)乙肝新聯(lián)合療法，治療模型中被證明可高效失活cccDNA！

全球約有2.6億的慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染者，由于這種慢性感染的遷延不愈往往會(huì)導(dǎo)致肝硬化和肝癌等嚴(yán)重的并發(fā)癥。現(xiàn)有的藥物還不能實(shí)現(xiàn)完全治愈。德國(guó)感染研究中心(GermanCenterforInfectionResearch，DZIF)等研究機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們現(xiàn)在已經(jīng)研究出一種新的聯(lián)合療法，該療法在他們的感染模型中被證明非常有效。

新的治療方法是基于關(guān)閉（shuttingdown）位于受感染肝細(xì)胞細(xì)胞核中的乙型肝炎病毒基因組來實(shí)現(xiàn)。一旦感染肝細(xì)胞，病毒基因組就會(huì)在細(xì)胞核內(nèi)轉(zhuǎn)化為封閉的環(huán)狀DNA分子，這種脫氧核糖核酸是一種穩(wěn)定的分子，被稱為共價(jià)閉合環(huán)狀DNA(cccDNA)，是生產(chǎn)新病毒的模板。

CccDNA代表乙型肝炎病毒的中心儲(chǔ)存庫，使它們能夠在肝臟中持續(xù)存在。病毒學(xué)家MauraDandri教授和她的團(tuán)隊(duì)設(shè)法阻止了HBV-cccDNA在動(dòng)物模型中產(chǎn)生更多的病毒。

她們治療的攻擊點(diǎn)是病毒HBx蛋白，這種蛋白可通過阻止宿主因子(SMC復(fù)合體)與細(xì)胞核中的cccDNA結(jié)合來保護(hù)細(xì)胞核中的cccDNA免受沉默。研究小組一方面用抗病毒細(xì)胞因子干擾素-α治療動(dòng)物，這種干擾素已經(jīng)被證明可以減少病毒RNA；另一方面她們通過RNA干擾抑制HBx蛋白的形成，RNA干擾是一種抑制從RNA到蛋白質(zhì)的翻譯的方法。在這兩種療法聯(lián)合應(yīng)用的情況下，它們能夠消除大多數(shù)感染細(xì)胞中HBx的產(chǎn)生，從而通過宿主限制因子的重現(xiàn)來使cccDNA失活。

此外，她們將這種治療與Bulevirtide結(jié)合起來應(yīng)用，發(fā)現(xiàn)能夠阻止HBV進(jìn)入細(xì)胞，從而防止再次感染。通過這種方法，即使在治療結(jié)束后，cccDNA失活的效果也可以保持。

Buleviride，更廣為人知的研究名稱是MyrcludexB，是在DZIF中共同開發(fā)的，最近在歐洲市場(chǎng)已被批準(zhǔn)作為治療丁型肝炎的活性物質(zhì)。

“這種聯(lián)合療法能夠?qū)崿F(xiàn)感染細(xì)胞中cccDNA的持續(xù)關(guān)閉。結(jié)果表明，某些聯(lián)合治療可以關(guān)閉HBV基因組。這些方法現(xiàn)在可以應(yīng)用于臨床研究，以實(shí)現(xiàn)慢性乙型肝炎的功能性治愈。”MauraDandri教授解釋到，目前她領(lǐng)導(dǎo)著DZIF的“乙肝治愈”項(xiàng)目和UKE的“病毒性肝炎”工作組。盡管到目前為止，它只在老鼠模型上進(jìn)行了測(cè)試，MauraDandri教授對(duì)這種療法組合還是充滿信心。（更多肝病新藥研究信息敬請(qǐng)關(guān)注“肝臟時(shí)間”微信公眾號(hào)）！

參考文獻(xiàn)：

1.TherapeuticshutdownofHBVtranscriptspromotesreappearanceoftheSMC5/6complexandsilencingoftheviralgenomeinvivo