慢性乙型肝炎相關(guān)肝癌風(fēng)險預(yù)測模型最全總結(jié)（更新版）

編者按：晚期肝癌的預(yù)后通常較差，應(yīng)積極監(jiān)測肝癌的發(fā)生與發(fā)展，而在肝癌早期階段進行更優(yōu)化的治療，有利于改善患者的預(yù)后，因此對慢乙肝患者進行肝癌風(fēng)險預(yù)測，具有重要的意義。HBV感染最終發(fā)展為肝癌的危險因素很多，包括高齡、男性、肝硬化、糖尿病、高HBVDNA水平、ALT升高、HBeAg陽性等，研究者們利用這些危險因素進行多因素整合，建立了多種適合不同慢乙肝人群的肝癌風(fēng)險預(yù)測模型，有利于提高肝癌的早期診斷。以往曾系統(tǒng)歸納和總結(jié)了近幾年來的乙型肝炎相關(guān)的肝癌風(fēng)險預(yù)測模型（相關(guān)鏈接），最近肝霖君整合相關(guān)資源，重新整理和歸納了慢性乙型肝炎相關(guān)肝癌風(fēng)險預(yù)測模型，和大家分享。

在肝癌預(yù)測模型的臨床應(yīng)用中，我們發(fā)現(xiàn)針對不同人群，各模型的預(yù)測準確度是有差異的，特別是對于未治療和核苷經(jīng)治人群。由于核苷經(jīng)治的慢乙肝人群數(shù)量大，近幾年來陸續(xù)出現(xiàn)了多個針對核苷經(jīng)治的慢乙肝患者的肝癌風(fēng)險預(yù)測模型。因此我們按照這兩類人群進行了模型分類，有利于臨床中根據(jù)不同患者類型進行肝癌風(fēng)險的評估，提升預(yù)測的準確度，造福更多患者。

01 未經(jīng)治療的人群

未經(jīng)治療的人群的大多數(shù)模型已在之前進行過具體的介紹（相關(guān)鏈接），未介紹的幾個模型我們更新在列表的后面。我們發(fā)現(xiàn)對于未經(jīng)治療的患者，預(yù)測因素一般較為廣泛且復(fù)雜，既包含宿主因素，也包括病毒因素和肝纖維化/肝硬化等相關(guān)因素。為了臨床上更方便應(yīng)用，逐步開始探索簡單易檢測的預(yù)測模型。

D2AS評分模型 （HCCriskestimatedintheD2ASmodel，2017）

該評分模型利用971例HBVDNA升高（>2000IU/mL)且ALT正常或輕度升高（<80U/L）的韓國無肝硬化慢乙肝患者進行推導(dǎo)，中位隨訪4.5年，該模型包括年齡、性別和HBVDNA指標。該評分從507名患者的驗證隊列中得到驗證，推導(dǎo)隊列的D2AS評分在3年和5年的時間相關(guān)AUROC分別為0.895和0.884，驗證隊列中分別為0.889和0.876。推導(dǎo)隊列和驗證隊列的擬合優(yōu)度比較結(jié)果顯示出D2AS的一致性（推導(dǎo)隊列為0.861，驗證隊列為0.878），且顯著優(yōu)于REACH-B、年齡和ALT。

RWS-HCC評分模型 （Real-worldriskscoreforhepatocellularcarcinoma，2016）

該研究為538名新加坡慢乙肝患者的真實世界研究，隨訪4.9年，用于預(yù)測慢乙肝患者在真實世界中發(fā)生肝癌的風(fēng)險。評分指標包括年齡、性別、AFP和肝硬化。RWS-HCC評分中≥4.5分顯示未來10年有顯著HCC發(fā)生風(fēng)險，AUROC為0.915，敏感度為88.1%，特異性為83.0%，準確度為83.4%。其中陰性預(yù)測值（NPV）為98.8%，表明其在鑒別低風(fēng)險肝癌患者中的實用性。在REACH-B、GAG-HCC和CU-HCC隊列的3353名受試者中進一步驗證了該模型，AUROC分別為0.767、0.830和0.902。3個驗證隊列的準確率分別為88.2%、79.1%和90.6%，NPV維持在97.0%，97.9%和93.0%。

LSPS評分模型 （Liverstiffnessvaluexplateletcount/spleendiameter，2014）

該研究納入227名韓國接受肝活檢和肝硬度值檢測的慢乙肝患者，中位隨訪61個月，18例患者發(fā)生HCC。其中HCC組的LS值、脾臟長度和血小板計數(shù)顯著高于非HCC組（P均<0.05）。多因素分析，LSPS是HCC發(fā)生的獨立預(yù)測因素（P<0.001）。通過LSPS值將患者分為三組，LSPS<1.1、1.1-2.5和>2.5組，LSPS值越高的患者HCC發(fā)生風(fēng)險更高。相比其他非侵入性評分方式ASPRI、LS值、FIB-4和APRI等，LSPS預(yù)測5年HCC發(fā)生的AUROC值最高，為0.834。

02 接受NA治療的人群

由于核苷治療人群數(shù)量多，且有大量研究發(fā)現(xiàn)核苷長期治療的慢乙肝患者肝癌風(fēng)險雖然相比未治療有所降低，但仍然處在較高水平。因此對這部分的人群的肝癌預(yù)測和監(jiān)測變得尤為重要，近幾年也出現(xiàn)了多個針對核苷經(jīng)治人群的肝癌風(fēng)險預(yù)測模型。由于核苷治療主要是針對病毒的抑制作用，因此我們也發(fā)現(xiàn)對于核苷經(jīng)治人群的肝癌預(yù)測模型中均無病毒因素。之前未介紹的模型我們將在表格后進行詳細介紹。

AASL-HCC評分模型 （Age、Albumin、Sex、Livercirrhosis，2019）

AASL-HCC評分模型以1242名ETV/TDF治療的慢乙肝患者為研究對象，以944例患者為推導(dǎo)隊列，隨訪51.3個月，基于多變量Cox比例風(fēng)險模型建立而成。該模型以298例患者為驗證隊列，隨訪46.8個月，使用HarrellsC-statistic進行驗證。該模型以年齡、白蛋白、性別和肝硬化作為評分指標，分為低風(fēng)險組≤5分，中等風(fēng)險組6-19分和高風(fēng)險組≥20分。該模型在推導(dǎo)隊列和驗證隊列之間的3年、5年和總隨訪的C-statistic無顯著性差異。與CU-HCC、GAG-HCC、REACH-B和PAGE-B模型相比，AASL-HCC評分模型預(yù)測10年HCC發(fā)生的準確性更高，AUROC為0.814。

APA-BHCC評分模型 （Age、PLT、AFP，2017）

共隨訪49.1個月，在883名韓國ETV治療的初治慢乙肝患者的推導(dǎo)隊列中進行多因素分析，發(fā)現(xiàn)年齡、血小板計數(shù)和治療12個月的AFP水平是肝癌的獨立預(yù)測因素，將這些預(yù)測因子的Cox比例風(fēng)險回歸系數(shù)轉(zhuǎn)換成風(fēng)險評分，建立APA-B評分模型，總風(fēng)險評分范圍為0-15。該模型將442名韓國ETV治療的初治慢乙肝患者的驗證組患者分為低（0-5分）、中（6-9）和高（10-15）風(fēng)險組，其C-statistics為0.85。且分析發(fā)現(xiàn)該模型的C-statistics顯著高于CU-HCC、REACH-BI、REACH-BII和PAGE-B模型。

HCC-Rescue評分模型 （HCC-RiskEstimatingScoreinCHBpatientsUnderEntecavir，2017）

該研究前瞻性納入2061例ETV治療的初治慢乙肝患者，患者人群分為兩組，990例的推導(dǎo)隊列組，隨訪2.1年，和1061例的驗證隊列組，隨訪3.5年。推導(dǎo)隊列組用于評估HCC發(fā)展的危險因素。分析結(jié)果將年齡、性別和肝硬化指標建立HCC-Rescue風(fēng)險預(yù)測模型，該模型將患者分為低風(fēng)險組≤65分，中等風(fēng)險組65-84分，高風(fēng)險組≥85分。該模型的推導(dǎo)隊列和驗證隊列中時間相的預(yù)測1-5年肝癌發(fā)生風(fēng)險的AUROC無顯著性差異。

aMAP評分模型 （Age、Malegender、ALBI、PLT，2020）

該研究納入全球11個前瞻性長期隨訪隊列的17,374名的慢性肝病患者，包括13,088例NA經(jīng)治慢乙肝（CHB）患者（10578例為亞洲人；2510例為白種人），3566例經(jīng)治丙肝（HCV）感染患者和720例非病毒性肝病（NVH）患者。將患者分為1個推導(dǎo)隊列（3688例亞洲CHB患者）和9個包括不同病因和種族的驗證隊列（包括3個CHB亞洲人隊列、2個CHB白種人隊列、3個HCV隊列和1個NVH隊列，共13686人）。其中aMAP評分模型指標包括年齡、性別、白蛋白-膽紅素評分（ALBI）和血小板指標，在不同病因的肝炎患者和不同種族的肝炎患者中評估HCC風(fēng)險均表現(xiàn)出色（C指數(shù)：0.82-0.87）。在慢乙肝相關(guān)推導(dǎo)隊列中，aMAP評分的C指數(shù)顯著高于其他現(xiàn)有HBV相關(guān)HCC風(fēng)險評分模型，如REACH-B、CU-HCC、LSM-HCC、mREACH-B、PAGE-B和mPAGE-B（P值均<0.05）。且在各種不同隊列中，aMAP評分模型的預(yù)測能力也優(yōu)于其他現(xiàn)有預(yù)測模型。

CAMPAS評分模型（Cirrhosis、Age、MaleSex、PLT、Albumin、Liverstiffness，2020）

該研究納入接受非侵入性肝纖維化檢測數(shù)據(jù)（例如瞬時彈性成像[TE]）且NA治療獲得良好病毒學(xué)控制的1511例慢乙肝患者，隨訪期間，9.5％的患者發(fā)展為HCC。CAMPAS評分模型包括肝硬化的超聲檢查、年齡、男性、血小板計數(shù)、白蛋白和肝硬度。根據(jù)評分模型將患者分低危組（≤75）、中危組（75-161）和高危組（>161），中危組和高危組的患者肝癌發(fā)生風(fēng)險更高（P=0.001）。韓國慶北國立大學(xué)醫(yī)院納入252例患者驗證CAMPAS模型的效果，HarrellC-statistics為0.847（95％CI0.744-0.929）。外部驗證隊列的校準圖還顯示了HCC發(fā)生的實際概率與CAMPAS模型計算的預(yù)測概率之間的極好的一致性。總體HarrellC-statistics顯著高于mPAGE-B、PAGE-B和REACH-B（所有P值<0.001）。但是，CAMPAS模型與mREACH-B之間沒有顯著性差異（P=0.425）。

CAGE/SAGE評分模型 （2020）

該研究分析PAGE-B隊列中1951例成年白人慢乙肝B患者，納入其中1427例患者（NA治療下接受了5年以上的隨訪，且在治療5年內(nèi)無肝癌發(fā)生）。從治療開始中位隨訪時間為8.4年。多因素分析發(fā)現(xiàn)，年齡較大、基線肝硬化及第5年LSM≥12kPa與5-12年的肝癌風(fēng)險增加獨立相關(guān)。基于此建立兩項HCC評分模型。CAGE-B評分模型包括基線肝硬化、第5年LSM和年齡指標。其中，低（0-5）、中（6-10）和高（11-16）CAGE-B評分的患者的12年累積HCC發(fā)生率分別為0％、1.8％和15.4％。SAGE-B評分模型包括第5年時的年齡和LSM指標。其中，SAGE-B得分低（0-5），中（6-10）和高（11-16）的患者的12年累積HCC發(fā)生率分別為0％、4.0％和13.8％。

HCC-ESCAVT評分模型 （2020）

2006-2016年期間，納入769例患者作為推導(dǎo)隊列，1061例患者作為驗證隊列，所有患者經(jīng)ETV/TDF治療獲得HBeAg清除。對推導(dǎo)隊列進行多因素分析，發(fā)現(xiàn)男性、肝硬化和FIB-4指標是HCC發(fā)生的獨立危險因素（均P<0.05)，基于此建立了HCC-ESCAVT評分模型，預(yù)測3年、5年和10年HCC發(fā)生風(fēng)險的AUC分別為0.791、0.771和0.790，且在驗證隊列中表現(xiàn)相似。該模型將患者分為低風(fēng)險組（0-1分），中等風(fēng)險組（2-4分）和高風(fēng)險組（5分）。該模型的預(yù)測HCC發(fā)生的準確性的AUC高于GAG-HCC模型（P<0.05)，與CU-HCC、PAGE-B和mPAGE-B模型相似（均P<0.05)。

肝霖君有話說

迄今為止，國內(nèi)外已有很多研究模型來預(yù)測慢乙肝相關(guān)肝癌發(fā)生風(fēng)險。肝霖君重新整理了更完整和更新的肝癌預(yù)測模型供大家參考，希望隨著肝癌模型的不斷改進和完善，廣泛的運用于臨床工作中，指導(dǎo)越來越多的未治療和接受核苷治療的慢乙肝患者進行肝癌的監(jiān)測和預(yù)防，提升對肝癌的早期診斷能力，及時對慢乙肝相關(guān)肝癌高風(fēng)險人群給予干預(yù)治療，最終有效降低慢乙肝患者肝癌發(fā)生風(fēng)險。