EASL2020：英國研究人員發(fā)現(xiàn)Osteopontin或可成為功能性治愈慢乙肝靶標(biāo)

慢性乙型肝炎(CHB)迫切需要新的治療方案。來自英國等國家的研究人員評估了宿主蛋白骨橋蛋白(Osteopontin，OPN)作為一種新的治療靶點(diǎn)，以實(shí)現(xiàn)慢性乙型肝炎的功能性治愈和消除HBV驅(qū)動的纖維化，相關(guān)研究發(fā)表在本屆歐洲肝病學(xué)會年會（EASL2020）上。

用免疫組織化學(xué)/ELISA法檢測91例慢乙肝患者的肝活檢組織和174例單純核苷（酸）類似物(NUC)治療患者的血漿和肝內(nèi)骨橋蛋白(OPN)。體外，用實(shí)時定量(RT)-PCR和免疫熒光(IF)檢測轉(zhuǎn)染HBV的Huh7細(xì)胞和HBV感染的(+)HepaRG細(xì)胞的骨橋蛋白(OPN)。

研究還用人精密肝切片(PCLS)建立了急性HBV感染的體外模型。用重組(R)OPN和阻斷OPN特異性適配子(APT)處理HepG2215細(xì)胞、HBV+HepaRG和HBV+PCLS。

分別用RT-PCR、數(shù)字液滴PCR和ELISA檢測肝內(nèi)和分泌物中病毒粒子結(jié)合的HBVDNA、cccDNA和HBsAg。用rOPN和OPNAPT處理的HBV+HepaRG培養(yǎng)液(HCM)處理原代人星狀細(xì)胞(PHSCs)，用RT-PCR/IF法檢測肝纖維化指標(biāo)。

慢性乙型肝炎患者肝組織和血漿骨橋蛋白水平與肝纖維化程度呈正相關(guān)(r=0.6，p<0.0001；r=0.27，p=0.005)。TX-未經(jīng)治CHB無纖維化患者(F0)的OPN水平高于NUC治療的病毒載量抑制的CHB和健康對照組。OPN水平與乙肝病毒載量、ALT呈正相關(guān)(r=0.57，p<0.0001；r=0.39，p=0.0024)。

與他們配對的未經(jīng)治療的基線樣本相比，NUC治療的伴有纖維化的CHB(F1-F4)OPN也出現(xiàn)降低。在體外，HuH7和HepaRG中正在進(jìn)行的病毒復(fù)制顯著增加了OPNmRNA和蛋白的表達(dá)。

在PCLS中檢測到感染，并在7d內(nèi)保持穩(wěn)定。經(jīng)rOPN治療后，3種HBV感染模型的病毒復(fù)制/HBsAg均升高，HepaRG和PCLS的cccDNA表達(dá)增強(qiáng)。

反之，OPN-APT可降低病毒復(fù)制、cccDNA和HBsAg水平。最后，經(jīng)rOPN-HCM處理的PHSCs的纖維化標(biāo)志物增加，而經(jīng)OPNapt-HCM處理的PHSCs的纖維化標(biāo)志物被抑制。

這項研究首次報道了OPN的雙重作用，并表明它參與了HBV復(fù)制和HBV驅(qū)動的纖維化。研究發(fā)現(xiàn)，OPN中和可以降低急性和慢性HBV感染的體外和體內(nèi)模型中的HBsAg和cccDNA表達(dá)，并消除了人肝星狀細(xì)胞的纖維化進(jìn)展。綜上所述，這項研究揭示了OPN是治療慢性乙型肝炎和HBV驅(qū)動的肝纖維化的一種新的治療策略。（更多肝病新藥研究信息敬請關(guān)注“肝臟時間”微信公眾號）！

SAT384

OsteopontindrivesHBVreplicationandHBV-drivenfibrogenesis

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