HepDART 2019：新型核苷磷酸酰胺酯ATI

ATI-2173是一款肝靶向的（CLV）氨基磷酸酯前藥，該款藥物設計旨在增強抗HBV活性，同時減少全身性克拉夫定（CLV）暴露。克拉夫定（CLV）的活性5'-三磷酸酯具有獨特的抗病毒特性，因為它是一種非競爭性，非鏈終止HBV核苷酸（non-chain terminating HBV nucleotide），在土撥鼠HBV模型和人體中用藥后 HBV DNA 降低時間延長。當克拉夫定（CLV）臨床暴露時間超過8個月（中位數18個月）時，觀察到可逆性骨骼肌病，于是決定暫時停止克拉夫定（CLV）的開發。 先前已提供的數據顯示，ATI-2173的肝靶向作用使得大鼠全身克拉夫定（CLV）暴露量顯著降低。

目前 Antios Therapeutics 公司研究人員正在原代人肝細胞和肝細胞系中進行體外研究。 在靜脈內和口服給藥的門/頸靜脈插管食蟹猴中測量肝攝取量。研究結果顯示，ATI-2173 在 HepG2.2.15 細胞中的抗 HBV EC50 為 1.71μM，CC50> 100μM。原代人肝細胞中的 EC50 下降了1000倍，降至1.31 nM，且沒有細胞毒性證據。

在不同的檢測系統中，克拉夫定（CLV） HBV 的 EC50 值介于 0.02μM 至 0.84μM 之間。體外環境中，在人血清濃度增加的情況下，ATI-2173的血清蛋白結合率低，EC50 值也呈現低倍數改變。

體外耐藥性研究證實了該藥跟拉米夫定和替比夫定存在交叉耐藥性，但與替諾福韋（TDF）或HBV衣殼抑制劑無交叉耐藥性。在早期的體外聯合研究中，克拉夫定（CLV）與替諾福韋（TDF）和恩替卡韋（ETV）具有協同作用。

目前研究人員正在進行 ATI-2173與替諾福韋（TDF）、恩替卡韋（ETV）和HBV衣殼抑制劑的聯合研究。 ATI-2173 在mini-Ames試驗和hERG陰性試驗中均無遺傳毒性。ATI-2173 的肝靶向性是通過在食蟹猴中口服劑量后的肝臟提取率為 82％ 證實的。

綜上，研究認為ATI-2173是一種有效的肝靶向化合物，以5'-單磷酸克拉夫定形式驅動，在體外具有增強抗HBV活性，同時在大鼠和猴子中克拉夫定的全身暴露顯著減少。ATI-2173 與替諾福韋（TDF）、恩替卡韋（ETV）或其他直接作用的抗病毒藥物聯合使用可能會成為HBV聯合治療方案的組成部分。（更多肝病新藥研究信息敬請關注“肝臟時間”微信公眾號）！

信息來源 HepDART 2019 論文集：ATI-2173, A Novel HBV Nucleoside Phosphoramidate for HBV Cure Regimens