HepDART 2019：在研乙肝新藥EDP

當前針對慢性乙型肝炎的療法可有效抑制病毒復制，但鮮少能實現(xiàn)功能性治愈，這就需要開發(fā)新的抗病毒藥物以滿足該目標。HBV核心蛋白在病毒復制周期的多個步驟中起著至關重要的作用，并已被提出作為功能性治愈的潛在治療靶標。

在本次 HepDART 2019大會上，Enanta Pharmaceuticals 公司研究人員發(fā)表了一項關于該公司在研新型核心抑制劑類在研乙肝新藥 EDP-514 的臨床前表征數(shù)據(jù)。

在體外環(huán)境確定 EDP-514 對病毒衣殼裝配的影響。在穩(wěn)定的細胞系（HepG2.2.15，HepAD38 和 HepDE19）和原代人肝細胞中表征其在病毒復制周期不同階段的抗HBV活性。在瞬時轉(zhuǎn)染HepG2細胞中評估針對不同HBV基因型和抗性突變體的活性。

EDP-514 在體內(nèi)環(huán)境的功效是在人肝嵌合小鼠模型中進行評估的，該模型是通過將人肝細胞移植到尿激酶型纖溶酶原激活劑/嚴重聯(lián)合免疫缺陷（uPA / SCID）的小鼠中，然后用HBV C型病毒感染8周才建立的持續(xù)/慢性感染模型。 用EDP-514，恩替卡韋或媒介物對照治療小鼠12周，然后在停藥后再隨訪4周。

研究結(jié)果顯示，EDP-514 在體外和HBV感染的細胞中誘導了空衣殼的組裝，但沒有導致核心蛋白聚集或降解，從而證實它是II類核心抑制劑。EDP-514 在 HepAD38，HepDE19 和 HepG2.2.15 細胞中分別以 18nM、27 nM 和 17 nM 的 EC50 水平抑制 HBV DNA 復制。另外，EDP-514 阻止了人原代肝細胞中 cccDNA 的從頭形成，EC50為 98 nM。 該化合物對所有HBV基因型A-H具有活性，效力范圍為9-32 nM，并且其功效不受已知的抗核苷（酸）類似物耐藥變異體的影響。

新型HBV核心抑制劑 EDP-514 與核苷（酸）類似物或I類核心抑制劑的聯(lián)合用藥在體外產(chǎn)生協(xié)同抗病毒作用。此外，用 EDP-514 治療HBV感染的人肝嵌合體小鼠12周可導致病毒載量減少呈現(xiàn)時間和劑量依賴性。分別以 25mg、50mg、75mg 和 100 mg / kg BID（每天兩次） 口服 EDP-514 后，從基線開始的最大 HBV DNA 降低分別為 2.99 log10、3.61 log10、3.95 log10 和 4.43 log10。 EDP-514 處理還導致HBV RNA 減少大于 3 log10，而恩替卡韋則無此作用。然而在停藥后病毒就出現(xiàn)反彈。

綜上數(shù)據(jù)，EDP-514 是一種新型HBV核心抑制劑，具有良好的臨床前藥代動力學和安全性。 它是HBV復制的有效抑制劑，可防止 cccDNA 從頭形成。 在體內(nèi)，EDP-514治療被HBV感染的PXB小鼠可產(chǎn)生深度長時間的病毒 DNA 和 RNA 抑制。 總體而言，這些數(shù)據(jù)支持 EDP-514 作為HBV潛在治療藥物的開發(fā)。（更多肝病新藥研究信息敬請關注“肝臟時間”微信公眾號）！

信息來源HepDART 2019大會論文集：Preclinical profile of a novel, potent HBV core inhibitor, EDP-514