【期刊導(dǎo)讀】預(yù)測慢乙肝患者HBsAg清除及肝臟炎癥的最新無創(chuàng)指標(biāo)：sCD163

編者按：先天免疫和適應(yīng)性免疫在乙肝病毒（HBV）感染中起著重要作用。抗原遞呈細(xì)胞（APCs）是先天免疫和適應(yīng)性免疫的橋梁。肝臟中的外周單核/巨噬細(xì)胞和Kupffer細(xì)胞是先天免疫系統(tǒng)中重要的APCs，通過激活HBV特異性CD4或CD8 T細(xì)胞清除病毒。單核/巨噬細(xì)胞表達(dá)的表面分子CD163是血紅蛋白-觸珠蛋白復(fù)合體的高親和力清除劑受體。活化的單核/巨噬細(xì)胞釋放CD163以可溶性CD163（sCD163）的形式進(jìn)入循環(huán)。由此可見，sCD163是單核/巨噬細(xì)胞激活的標(biāo)志，與CD163的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)。

近期，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院的張欣欣教授和龔啟明教授團(tuán)隊(duì)在Journal of Clinical and Translational Hepatology上發(fā)表了一項(xiàng)關(guān)于sCD163和CD163在慢乙肝炎癥和HBsAg清除中的作用研究，結(jié)果表明：sCD163可能是有效的慢乙肝血清標(biāo)志物，可作為HBsAg清除的預(yù)測指標(biāo)；sCD163水平與肝臟炎癥和免疫激活相關(guān)，且在預(yù)測肝臟炎癥和纖維化方面比ALT水平更準(zhǔn)確，可聯(lián)合ALT、AST成為更好的預(yù)測模型。

研究方法

本研究招募了80例HBV感染且進(jìn)行了肝活檢的患者，共納入24例健康者（HS）、97例未治療的慢乙肝患者（CHB）、18例自發(fā)性HBsAg清除患者（SL）和31例治療相關(guān)HBsAg清除患者（TL）。比較四組患者中單核細(xì)胞上sCD163和CD163的表達(dá)。分析慢乙肝患者sCD163水平與臨床參數(shù)的相關(guān)性。

患者特征

未治療的慢乙肝患者：67%為B型，23%為C型；HBeAg陽性患者占67%。基線平均HBsAg和HBV DNA分別為4.25 ± 0.25 log10 IU/mL和7.87 ± 0.59 log10 copies/mL。ALT、AST、總膽紅素（TBIL）和直接膽紅素（DBIL）水平為四組最高（p < 0.001），血小板計(jì)數(shù)（PLT）水平最低（p < 0.001）。

研究結(jié)果

01 sCD163可能是有效的慢乙肝血清標(biāo)志物，可作為HBsAg清除的預(yù)測指標(biāo)

未治療的慢乙肝患者血漿sCD163水平（1099.02 ± 72.64 ng/mL）顯著高于其他三組（p < 0.001）。同時(shí)，治療相關(guān)HBsAg清除患者（558.6 ± 58.68 ng/mL）的血漿sCD163水平顯著高于自發(fā)性HBsAg清除的患者（255 ± 29.21 ng/mL；p = 0.003）。綜上所述，sCD163可能是有效的慢乙肝血清標(biāo)志物，可作為HBsAg清除的預(yù)測指標(biāo)。

圖1. 四組受試者中sCD163水平的比較

02 sCD163水平與肝臟炎癥和免疫激活相關(guān)

未治療的慢乙肝患者血漿sCD163水平與ALT（r = 0.69，p < 0.001）、AST（r = 0.77，p < 0.001）、DBIL（r = 0.55，p < 0.001）和TBIL（r = 0.25，p = 0.016）呈正相關(guān)，與PLT（r = -0.31，p = 0.004）呈負(fù)相關(guān)（圖2. A - E）。提示sCD163可能與肝臟炎癥有關(guān)。

在HBeAg陽性慢乙肝患者中，HBsAg和HBV DNA水平隨免疫應(yīng)答的激活而降低。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)sCD163水平與HBeAg（r = -0.38，p = 0.0019）、HBsAg（r = -0.45，p < 0.001）和HBV DNA（r = -0.08，p = 0.52）呈負(fù)相關(guān)（圖2. F - H）。而在HBeAg陰性慢乙肝患者中，隨著免疫應(yīng)答的激活，HBV DNA水平周期性波動或升高。與此一致的是，sCD163水平與HBV DNA顯著正相關(guān)（r = 0.54，p = 0.0013；圖2. J）。綜上所述，sCD163 HBV DNA的相關(guān)關(guān)系反映了sCD163與免疫激活的相關(guān)性。

圖2. 未治療的慢乙肝患者血漿sCD163水平與生化和病毒學(xué)檢測指標(biāo)的相關(guān)性

03 sCD163水平在預(yù)測肝臟炎癥和纖維化方面比ALT水平更準(zhǔn)確

對各組患者的組織學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行METAVIR評分分析，評估sCD163水平與HBV相關(guān)組織病理學(xué)之間的關(guān)聯(lián)性。比較發(fā)現(xiàn)中、重度炎癥或纖維化患者（A ≥ 2或F ≥ 2）中的sCD163水平高于無炎癥或輕度炎癥和纖維化的患者（A < 2和F < 2；p < 0.01；圖3. A）。此外，sCD163水平與肝活檢的中、重度炎癥活動（p = 0.02；圖3. B）及顯著纖維化（p < 0.001；圖3. C）密切相關(guān)。

部分慢乙肝患者有明顯的肝臟炎癥（A ≥ 2），但ALT水平正常，表明ALT在預(yù)測顯著的肝臟炎癥方面假陰性率。對比發(fā)現(xiàn)，雖然ALT水平正常，但中、重度炎癥患者的sCD163水平明顯高于無炎癥或輕度炎癥患者（p = 0.04；圖3. D）。然而，在ALT水平異常的情況下，無炎癥或輕度炎癥和中、重度炎癥患者中的sCD163水平無顯著差異（圖3. E）。

同樣，在ALT水平正常的情況下，顯著纖維化患者的sCD163水平高于無纖維化或輕度纖維化患者（p = 0.035；圖3. F），但ALT異常組間無顯著差異。這些結(jié)果表明sCD163水平在預(yù)測肝臟炎癥和纖維化方面比ALT水平更加準(zhǔn)確。

圖3. 慢性HBV感染肝活檢患者血漿sCD163水平與肝臟炎癥和纖維化的相關(guān)性

04 sCD163有助于更好地預(yù)測肝臟炎癥和纖維化

當(dāng)肝臟有嚴(yán)重炎癥時(shí)，大多數(shù)慢乙肝患者的肝功能會有異常改變，包括ALT和AST水平升高，HBsAg和HBV DNA波動。采用ROC曲線分析，評價(jià)sCD163、ALT、AST、HBsAg和HBV DNA檢測顯著肝臟炎癥的敏感性（圖4. A），AUROCs分別為0.68、0.68、0.68、0.55和0.62。以METAVIR炎癥評分為因變量，以sCD163、ALT、AST為解釋變量，進(jìn)行多元logistic回歸分析，AUROC為0.70（p = 0.001；圖4. B），提示sCD163聯(lián)合ALT、AST能更好地預(yù)測肝臟炎癥。進(jìn)一步評估其他無創(chuàng)模型在預(yù)測顯著肝臟炎癥方面的性能，結(jié)果表明，其他無創(chuàng)模型的診斷性能都低于該模型，sCD163是一種較好的肝臟炎癥預(yù)測因子。

存在顯著肝纖維化（F ≥ 2）通常作為開始抗病毒治療的指標(biāo)。將sCD163的AUROC與GPR、RPR、APRI和FIB-4進(jìn)行比較，sCD163的AUROC為0.71，GPR、RPR、APRI和FIB-4分別為0.70、0.59、0.68和0.54（圖4. C）。sCD163在預(yù)測顯著纖維化方面的水平顯著高于其他模型。進(jìn)行多元logistic回歸分析，AUROC為0.71（p = 0.001；圖4. D）。結(jié)果表明，相比于GPR、RPR、APRI和FIB-4，sCD163能更好地預(yù)測肝纖維化。

圖4. sCD163水平對慢性HBV感染和肝活檢患者的預(yù)測價(jià)值

肝霖君有話說

監(jiān)測肝臟損傷程度對于評估慢性HBV感染患者的預(yù)后和治療決策至關(guān)重要。肝臟炎癥通常通過肝活檢進(jìn)行直接評價(jià)，然而肝活檢由于其侵入性和潛在的風(fēng)險(xiǎn)，在臨床實(shí)踐中存在很大的局限性。因此，開發(fā)能夠指示肝臟炎癥嚴(yán)重程度和動態(tài)變化的非侵入性生物標(biāo)志物將大大促進(jìn)慢乙肝患者的臨床管理。

通過本研究數(shù)據(jù)可以看出，無論是治療相關(guān)的HBsAg清除，還是自發(fā)性HBsAg清除，患者的血漿sCD163水平與健康人群均無顯著差異，表明sCD163可能是評價(jià)HBV感染預(yù)后的血清標(biāo)志物，并且聯(lián)合ALT、AST能更好地預(yù)測肝臟炎癥和肝纖維化進(jìn)展。前期也有非常多關(guān)于生物學(xué)標(biāo)志物探索的研究，如HBsAg預(yù)測HBeAg陽性慢乙肝患者的顯著肝炎活動比HBV DNA更有價(jià)值（相關(guān)鏈接）、抗-HBc聯(lián)合ALT、HBsAg可預(yù)測HBeAg陽性慢乙肝患者的肝臟炎癥（相關(guān)鏈接），以及HBcrAg水平可預(yù)測HBeAg陰性慢乙肝患者的疾病進(jìn)展和肝癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)（相關(guān)鏈接）等。相信未來將會有更多方便快捷、可供臨床使用的預(yù)測指標(biāo)，便于了解慢乙肝患者的疾病進(jìn)展，盡早開始抗病毒治療，從而改善患者預(yù)后，降低遠(yuǎn)期不良結(jié)局發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

參考文獻(xiàn)：

Xie P, Yao B, Huang D, et al. Soluble CD163 and CD163 Expression on Monocytes Associated with Chronic Hepatitis B Inflammation and HBsAg Loss[J]. J Clin Transl Hepatol, 2022, 10(6): 1059-1067.

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