【期刊導(dǎo)讀】吳超教授團(tuán)隊(duì)再報(bào)道：超70%灰區(qū)慢乙肝患者存在顯著肝組

編者按

近年來(lái)，對(duì)于灰區(qū)慢乙肝患者的臨床證據(jù)不斷增多，既往已經(jīng)報(bào)道過(guò)南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院吳超教授團(tuán)隊(duì)的灰區(qū)研究成果（相關(guān)鏈接一、二），近期吳超教授團(tuán)隊(duì)在Alimentary Pharmacology & Therapeutics（IF：9.524）上發(fā)表了灰區(qū)人群的最新相關(guān)研究，結(jié)果顯示：23.2%的慢乙肝患者處于灰區(qū)，灰區(qū)患者中近60%存在顯著肝組織炎癥或顯著肝纖維化，超70%存在顯著肝組織學(xué)疾病，其中HBeAg陽(yáng)性灰區(qū)患者的顯著肝組織炎癥、顯著肝纖維化及顯著組織學(xué)疾病風(fēng)險(xiǎn)均更高，HBeAg陰性且凝血酶原時(shí)間（PT）更長(zhǎng)的灰區(qū)患者顯著組織學(xué)疾病風(fēng)險(xiǎn)也較高，提示HBeAg陽(yáng)性以及凝血酶原時(shí)間更長(zhǎng)的HBeAg陰性灰區(qū)慢乙肝患者應(yīng)進(jìn)行抗病毒治療，以降低不良事件的風(fēng)險(xiǎn)。

研究方法

一項(xiàng)多中心回顧性研究，入組于2004年4月 - 2020年10月在江蘇省4家醫(yī)院接受肝活檢的初治慢乙肝患者1907例，最終納入1043例患者。通過(guò)結(jié)構(gòu)性數(shù)據(jù)分析患者的實(shí)驗(yàn)室、組織學(xué)、影像學(xué)和其他臨床數(shù)據(jù)，采用Scheuer評(píng)分系統(tǒng)評(píng)估患者的肝組織炎癥等級(jí)（G）和纖維化分期（S）情況，探究灰區(qū)慢乙肝患者的肝臟組織學(xué)進(jìn)展，并建立相關(guān)治療策略。

參照AASLD 2018版慢乙肝指南將慢乙肝患者分為免疫耐受期，HBeAg陽(yáng)性免疫活動(dòng)期，非活動(dòng)期及HBeAg陰性免疫活動(dòng)期。其他不符合上述4期診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者歸為灰區(qū)。根據(jù)HBeAg狀態(tài)進(jìn)一步將灰區(qū)慢乙肝患者分為4組，其中HBeAg陽(yáng)性灰區(qū)慢乙肝患者分為GZ-A組（ALT正常、HBV DNA ≤ 106 IU/mL）和GZ-B組（ALT升高、HBV DNA ≤ 2 × 104 IU/mL），將HBeAg陰性灰區(qū)慢乙肝患者分為GZ-C組（ALT正常、HBV DNA ≥ 2 × 103 IU/mL）和GZ-D組（ALT升高、HBV DNA ≤ 2 × 103 IU/mL）。

慢乙肝患者不同免疫狀態(tài)及灰區(qū)的定義

慢性HBV感染定義為血清HBsAg陽(yáng)性6個(gè)月以上，ALT正常值上限（ULN）為女性25 U/L，男性35 U/L。顯著肝組織炎癥和顯著肝纖維化分別定義為≥ G2和≥ S2，顯著肝組織學(xué)疾病定義為≥ G2和/或≥ S2。

研究結(jié)果

01 近1/4的慢乙肝患者處于灰區(qū)，年齡越大人群中灰區(qū)患者比例越高

在1043例初治慢乙肝患者中，35.0%（365例）為HBeAg陽(yáng)性免疫活動(dòng)期，19.1%（199例）為HBeAg陰性免疫活動(dòng)期，23.2%（242例）的患者處于灰區(qū)。肝活檢顯示，灰區(qū)和非活動(dòng)期患者的比例隨時(shí)間推移呈上升趨勢(shì)，而HBeAg陽(yáng)性和HBeAg陰性免疫活動(dòng)期患者的比例呈下降趨勢(shì)。男性和女性所處免疫分期存在顯著差異（p = 0.014），灰區(qū)慢乙肝患者的比例隨年齡增加而增加。

慢乙肝患者的免疫分期分布情況。 (A)不同免疫分期慢乙肝患者的分布情況; (B)不同免疫分期慢乙肝患者隨時(shí)間的變化情況; 不同性別(C)和(D)年齡慢乙肝患者的免疫分期分布情況

02 近60%的灰區(qū)慢乙肝患者存在顯著肝組織炎癥或顯著肝纖維化

59.9%的灰區(qū)慢乙肝患者存在顯著肝組織炎癥（≥ G2），較免疫耐受期（49.2%）和非活動(dòng)期（44.1%）高，但低于HBeAg陽(yáng)性免疫活動(dòng)期（84.6%）和HBeAg陰性免疫活動(dòng)期（78.3%）。

不同免疫狀態(tài)慢乙肝患者的肝組織炎癥分布

超過(guò)一半（58.6%）的灰區(qū)慢乙肝患者存在顯著肝纖維化（≥ S2），但HBeAg陽(yáng)性免疫活動(dòng)期和HBeAg陰性免疫活動(dòng)期患者的顯著纖維化比例更高，分別為69.3%和72.8%，而免疫耐受期和非活動(dòng)期慢乙肝患者顯著肝纖維化的比例相對(duì)較低，分別為37.3%和54.1%。

不同免疫狀態(tài)慢乙肝患者的肝纖維化分布

HBeAg陽(yáng)性免疫活動(dòng)期患者中出現(xiàn)顯著肝組織學(xué)疾病的比例最高（89.0%），其次分別為HBeAg陰性免疫活動(dòng)期（85.4%）、灰區(qū)（72.7%）、非活動(dòng)期（61.7%）和免疫耐受期（59.7%）。

不同免疫狀態(tài)慢乙肝患者的顯著組織學(xué)疾病分布

03 超70%灰區(qū)患者存在顯著肝組織學(xué)疾病，其中HBeAg陽(yáng)性灰區(qū)患者的風(fēng)險(xiǎn)超90%

與HBeAg陰性灰區(qū)慢乙肝患者相比，HBeAg陽(yáng)性灰區(qū)慢乙肝患者的顯著肝組織炎癥（84.4% vs. 54.3%, p < 0.001）及顯著肝纖維化（73.3% vs. 55.3%, p = 0.005）比例顯著更高。72.7%的灰區(qū)慢乙肝患者存在顯著肝組織學(xué)疾病。與HBeAg陰性灰區(qū)慢乙肝患者相比，HBeAg陽(yáng)性灰區(qū)慢乙肝患者的顯著組織學(xué)疾病患病率更高（91.1% vs. 68.5%, p = 0.002）。

不同HBeAg狀態(tài)灰區(qū)慢乙肝患者的分布情況?；覅^(qū)慢乙肝患者的肝臟炎癥分級(jí)(A)、纖維化分期(C)及顯著組織學(xué)疾病(E)的患者比例； HBeAg陽(yáng)性和HBeAg陰性灰區(qū)慢乙肝患者的肝臟炎癥等級(jí)(B)、纖維化分期(D)及顯著組織學(xué)疾病(F)分布情況

04 GZ-B組中顯著肝組織炎癥、顯著肝纖維化及顯著肝組織學(xué)疾病的患者比例均最高

對(duì)灰區(qū)患者進(jìn)行分析，GZ-D組所占比例最高（42.6%），其次是GZ-C（38.8%）、GZ-A（10.3%）和GZ-B（8.3%）。隨著時(shí)間的推移，GZ-C組的患者比例呈上升趨勢(shì)，GZ-B組的患者比例呈下降趨勢(shì)。男性和女性患者的灰區(qū)患病率相似。GZ-A組和GZ-B組的患者比例隨著年齡的增長(zhǎng)而逐漸降低，而GZ-C組的患者比例隨年齡增加而增加，但60歲以上沒(méi)有處于GZ-A和GZ-B組的患者。

不同灰區(qū)的患者分布。(A)不同灰區(qū)患者的比例; (B) 不同HBeAg狀態(tài)患者灰區(qū)患者的比例隨時(shí)間的變化情況; 不同HBeAg狀態(tài)下不同性別(C)和年齡(D)慢乙肝患者的灰區(qū)分布

分析灰區(qū)患者的肝組織炎癥等級(jí)、肝纖維化分期及顯著組織學(xué)疾病的患者比例發(fā)現(xiàn)，GZ-B組顯著肝組織炎癥和顯著肝纖維化的比例最高。GZ-B組所有患者（100.0%）均存在顯著肝組織學(xué)疾病，其次為GZ-A組（84.0%）、GZ-D組（69.9%）及GZ-C組（67.0%）。

各組灰區(qū)慢乙肝患者的肝組織炎癥等級(jí)(A)、纖維化分期(B)及顯著組織學(xué)疾病(C)的分布情況

05 凝血酶原時(shí)間（PT）是HBeAg陰性灰區(qū)患者顯著肝組織學(xué)疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素

慢乙肝患者出現(xiàn)顯著肝組織學(xué)疾病被視為啟動(dòng)抗病毒治療的重要指標(biāo)。由于患者數(shù)量有限，在GZ-A和GZ-B中沒(méi)有分析顯著肝組織學(xué)疾病的危險(xiǎn)因素。在GZ-C和GZ-D組中，凝血酶原時(shí)間（PT）是顯著肝組織學(xué)疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(GZ-C組: OR 2.087, 95% CI 1.302 - 3.344, p = 0.002; GZ-D組: OR 1.852, 95% CI 1.267 - 2.709, p = 0.001)。

各組灰區(qū)慢乙肝患者的顯著組織學(xué)疾病，相關(guān)臨床參數(shù)的Logistic回歸分析結(jié)果

06 建議HBeAg陽(yáng)性及HBeAg陰性伴凝血酶原時(shí)間更長(zhǎng)的灰區(qū)慢乙肝患者接受抗病毒治療

基于顯著肝組織學(xué)疾病的PT最佳cut-off值將GZ-C和GZ-D組患者分別分為顯著肝組織學(xué)疾病低危組和高危組。在GZ-C組中，PT ≥ 12.6 s時(shí)顯著肝組織學(xué)疾病的患者比例高于PT < 12.6 s時(shí)的患者比例（84.6% vs. 45.2%）；在GZ-D組中，PT ≥ 12.4 s時(shí)顯著肝組織學(xué)疾病的患者比例高于PT < 12.4 s時(shí)的患者比例（81.3% vs. 39.2%）。

基于目前的研究結(jié)果，對(duì)灰區(qū)慢乙肝患者的管理提出建議：需要抗病毒治療：HBeAg陽(yáng)性灰區(qū)慢乙肝患者、凝血酶原時(shí)間更長(zhǎng)的HBeAg陰性灰區(qū)患者。

開(kāi)展肝活檢評(píng)估是否需要抗病毒治療：凝血酶原時(shí)間較短的HBeAg陰性灰區(qū)患者。

灰區(qū)慢乙肝患者的建議管理辦法

肝霖君有話說(shuō)

既往已有多項(xiàng)研究表明，灰區(qū)慢乙肝患者臨床分期轉(zhuǎn)換頻繁，存在疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，即使在不同的指南標(biāo)準(zhǔn)下，這類患者存在顯著肝臟病理學(xué)改變的比例仍然較高（相關(guān)鏈接一、二）。本研究進(jìn)一步表明，近1/4的慢乙肝患者處于灰區(qū)，超70%的灰區(qū)慢乙肝患者存在顯著組織學(xué)疾病，尤其是HBeAg陽(yáng)性及凝血酶原時(shí)間更長(zhǎng)的HBeAg陰性灰區(qū)慢乙肝患者的疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)更高，提示這類灰區(qū)慢乙肝患者應(yīng)更積極地接受抗病毒治療，以降低不良事件風(fēng)險(xiǎn)。近期一項(xiàng)大型、多中心、多種族的隊(duì)列研究也證實(shí)，抗病毒治療可使灰區(qū)慢乙肝患者的肝癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低70%（相關(guān)鏈接），進(jìn)一步表明灰區(qū)慢乙肝患者接受抗病毒治療能獲得遠(yuǎn)期獲益。

目前，針對(duì)HBeAg陰性不確定期慢乙肝觀察研究（領(lǐng)航）項(xiàng)目也已開(kāi)展，旨在探索HBsAg > 1000 IU/mL、HBeAg陰性、ALT正常、HBV DNA > 2000 IU/mL的不確定期慢性HBV感染者的長(zhǎng)期預(yù)后及抗病毒治療的療效和安全性（相關(guān)鏈接），肝霖君期待該項(xiàng)目能夠造福更多的不確定期乙肝患者。

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參考文獻(xiàn)：

Wang J, Yan X, Zhu L, et al. Significant histological disease of patients with chronic hepatitis B virus infection in the grey zone[J]. Aliment Pharmacol Ther. 2022.