【會(huì)議擷萃】南月敏教授：擴(kuò)大篩診治，聚焦CHB優(yōu)化管理

編者按：2023年1月6日 - 8日，由中華醫(yī)學(xué)會(huì)、中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)主辦，廈門市醫(yī)學(xué)會(huì)承辦的中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)成立30周年大會(huì)暨2022年中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)學(xué)術(shù)年會(huì)在廈門隆重召開。

1月7日上午，來自河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院的南月敏教授進(jìn)行了有關(guān)“擴(kuò)大篩診治，聚焦CHB優(yōu)化管理”的專題報(bào)告。肝霖君與您分享精彩內(nèi)容。

一、我國(guó)乙肝及其相關(guān)肝癌負(fù)擔(dān)重

我國(guó)慢性HBV感染者約7000萬例，其中慢乙肝患者約2000 - 3000萬例。我國(guó)慢性HBV感染人數(shù)龐大，部分患者具有進(jìn)展為HCC、肝硬化及其他慢性肝病、急性肝炎的死亡風(fēng)險(xiǎn)，HBV相關(guān)HCC已成為我國(guó)HBV感染者主要死亡原因。因此，對(duì)乙肝的相關(guān)診斷和治療至關(guān)重要。

世界衛(wèi)生組織提出到2030年乙肝診斷率需提升至90%，治療率提升至80%，HBV相關(guān)死亡率降低65%，而中國(guó)2020年數(shù)據(jù)顯示乙肝診斷率只有22%，治療率僅17%，可見我國(guó)為實(shí)現(xiàn)世界衛(wèi)生組織2030年乙型肝炎消除目標(biāo)任重道遠(yuǎn)。

二、擴(kuò)大篩查，盡早發(fā)現(xiàn)需要治療的患者

目前，我國(guó)篩查診斷率尚不理想，較多需要治療的患者未能被發(fā)現(xiàn)，因此，擴(kuò)大治療的前提是擴(kuò)大篩查，以盡早發(fā)現(xiàn)有潛在疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)及需要治療的患者。

擴(kuò)大乙肝篩查獲益眾多，從患者層面來說，在出現(xiàn)肝硬化或終末期肝病前及時(shí)發(fā)現(xiàn)需要治療的患者，改善患者預(yù)后，降低HBV相關(guān)HCC和死亡的風(fēng)險(xiǎn)，從人群層面可盡早發(fā)現(xiàn)人群中的HBV感染者，減少一般人群中HBV傳播，進(jìn)而降低HBV的感染率。

我國(guó)最新指南及專家意見均建議廣泛篩查HBV，中國(guó)2019年版《慢性乙型肝炎防治指南》鼓勵(lì)在不涉及入托、入學(xué)和入職的健康體格檢查中或就醫(yī)時(shí)進(jìn)行篩查，提及重點(diǎn)篩查人群包括高危人群、HIV感染者、孕婦、接受抗腫瘤（化學(xué)治療或放射治療）、免疫抑制劑、抗 HCV藥物治療者。2022年版《擴(kuò)大慢性乙型肝炎抗病毒治療的專家意見》指出對(duì)一般人群做到應(yīng)篩盡篩，特別是以下人群：HIV感染者、男男性行為者、靜脈藥癮者、HBV感染者的性伴侶和家庭接觸者、孕婦、接受免疫抑制劑、抗腫瘤藥物、抗HCV藥物治療者。

HBV DNA高敏檢測(cè)在廣泛篩查中具有重要意義，采用高靈敏的實(shí)時(shí)定量PCR方法檢測(cè)HBV DNA，有助于檢出低病毒載量的患者，以便盡早開始抗病毒治療或及時(shí)調(diào)整治療方案?！稊U(kuò)大慢性乙型肝炎抗病毒治療的專家意見》提出對(duì)HBsAg陽性者，包括正在接受抗病毒治療的慢性乙型肝炎患者，應(yīng)采用高靈敏實(shí)時(shí)定量PCR檢測(cè)HBV DNA（檢測(cè)下限為10 - 20IU/mL）。

三、擴(kuò)大治療適應(yīng)證，積極治療有疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)者

藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究表明提高HBV治療率可降低HCC和HBV相關(guān)死亡，節(jié)省成本。研究采用馬爾科夫模型，量化在中國(guó)達(dá)到或超過WHO 2030乙型肝炎治療目標(biāo)對(duì)健康和經(jīng)濟(jì)的影響，并以COVID-19大流行所帶來的可能影響為例，模擬了延誤實(shí)現(xiàn)WHO 2030乙型肝炎治療目標(biāo)所產(chǎn)生的健康和經(jīng)濟(jì)成本。研究發(fā)現(xiàn)為達(dá)成WHO 2030目標(biāo)（治療率達(dá)80%），從2022年到2030年CHB患者的治療率需每年增長(zhǎng)7.9%，這將減少180萬例肝癌發(fā)生和330萬HBV相關(guān)死亡，并節(jié)省4720億美元的醫(yī)療保健花費(fèi)。

近年來，指南/專家意見逐步擴(kuò)大抗病毒治療適應(yīng)證?！稊U(kuò)大慢性乙型肝炎抗病毒治療的專家意見》推薦對(duì)血清HBV DNA陽性，ALT持續(xù)高于治療閾值（男性30 U/L、女性19 U/L）抗病毒治療。對(duì)血清HBV DNA陽性、ALT 正常，符合下列情況之一即推薦治療：有乙型肝炎肝硬化或HCC家族史；或> 30歲；或無創(chuàng)指標(biāo)或肝組織學(xué)檢查提示肝臟存在明顯炎癥（G ≥ 2）或纖維化（F ≥ 2）；隨訪1年以上，處于“不確定期”的患者；抗病毒治療≥ 1年但仍存在LLV的患者。

2022年版《擴(kuò)大慢性乙型肝炎抗病毒治療的專家意見》主要從以下幾方面對(duì)擴(kuò)大治療適應(yīng)證：降低抗病毒治療ALT閾值；積極治療部分ALT正常患者（年齡或家族史）；積極治療“不確定期”患者；經(jīng)治LLV患者換用或加用抗病毒藥物。

01ALT正?；颊哂休^高比例存在肝臟顯著組織學(xué)病變

廣東省中醫(yī)院回顧性研究：納入327例于2009年4月 - 2018年12月在該院行肝活檢的HBeAg陰性、ALT ≤ ULN的未治慢性HBV感染者。ALT 正常高值患者存在顯著肝臟炎癥（G ≥ 2）占比45%，顯著肝纖維化（F ≥ 2）占比61%。ALT 正常高值患者有較高比例存在肝臟顯著組織學(xué)病變，若不行肝活檢，該人群極易被評(píng)估為無需接受治療，降低啟動(dòng)CHB抗病毒治療的ALT決策值有助于讓這部分患者盡早接受治療。

02“不確定期”患者CHB進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)較高，建議抗病毒治療

美國(guó)和中國(guó)臺(tái)灣多中心、回顧性隊(duì)列研究：納入1991 - 2016年3,366例未治慢性HBV感染者，平均隨訪12.5年；基線時(shí)，1,303例處于不確定期，1,370例為非活動(dòng)期。基線為不確定期患者第10年累積HCC 發(fā)生率為2.67%，高于基線為非活動(dòng)期患者（0.61%），研究期間一直處于不確定期患者第10年累積HCC 發(fā)生率為4.62%，顯著高于一直處于非活動(dòng)期患者（0.49%）。若不治療，“不確定期”患者HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。因此，《擴(kuò)大慢性乙型肝炎抗病毒治療的專家意見》推薦對(duì)于隨訪1年以上，HBV DNA和ALT模式難以確定的未經(jīng)治療的“不確定期”慢性乙型肝炎患者，建議抗病毒治療。

03抗病毒治療后LLV與CHB疾病進(jìn)展密切相關(guān)

一項(xiàng)中國(guó)縱向研究：納入163例基線有顯著纖維化初治CHB患者，接受78周ETV治療，治療后37例未獲得病毒學(xué)抑制，多數(shù)患者HBV DNA為20 - 200 IU/mL，而HBV DNA 低水平患者中有50%發(fā)生纖維化進(jìn)展。另一項(xiàng)中國(guó)多中心、回顧性研究：納入674例于2006年8月-2020年8月接受抗病毒治療> 1年的CHB患者；基線時(shí)，203例伴L(zhǎng)LV，471例獲得持續(xù)病毒學(xué)抑制（MVR）。LLV 患者終末期肝病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)HR為6.280，HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)HR為5.108。

04HBV相關(guān)肝硬化/HCC家族史或年齡> 30歲是疾病進(jìn)展的兩個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素

中國(guó)2019年版《慢性乙型肝炎防治指南》推薦對(duì)血清HBV DNA陽性、ALT 正常，有乙型肝炎肝硬化或HCC家族史，且> 30歲抗病毒治療?！稊U(kuò)大慢性乙型肝炎抗病毒治療的專家意見》進(jìn)一步擴(kuò)大治療范圍，對(duì)血清HBV DNA陽性、無論ALT高低，只要> 30歲或有乙型肝炎肝硬化/HCC家族史推薦治療。

中國(guó)衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)年鑒資料分析：納入1987 - 2017年中國(guó)人群健康記錄，并分析肝病相關(guān)死亡趨勢(shì)，> 30歲人群因肝病死亡的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)明顯升高。美國(guó)隊(duì)列研究：納入 8,539 例 CHB 患者并隨訪12 年，其中317例出現(xiàn)HCC，有家族史疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)顯著高于無家族史者。

四、小結(jié)

1. 擴(kuò)大篩查，盡早發(fā)現(xiàn)需要治療的患者

專家意見：應(yīng)對(duì)一般人群做到應(yīng)篩盡篩；

采用高靈敏檢測(cè)HBV DNA（檢測(cè)下限為10 - 20 IU/mL）；

2. 擴(kuò)大治療適應(yīng)證，積極治療有潛在疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)者

提高HBV治療率可降低HCC和HBV相關(guān)死亡，節(jié)省成本；

專家意見對(duì)啟動(dòng)抗病毒治療的ALT閾值、“不確定期”患者管理，和LLV患者管理提出推薦意見。