【期刊導(dǎo)讀】薈萃分析：慢乙肝兒童接受干擾素α和核苷類藥物聯(lián)合治療的療效更佳

編者按：HBV感染是全球主要的公共衛(wèi)生問題。慢乙肝抗病毒治療的主要藥物是干擾素α（IFNα）和核苷（酸）類似物（NAs），這兩類藥物的作用機(jī)制不同，IFNα具有直接抗病毒和免疫調(diào)節(jié)的雙重作用，NAs可有效地抑制HBV DNA的復(fù)制。目前多數(shù)專家對兒童HBV感染的抗病毒治療持保守態(tài)度，關(guān)于慢乙肝兒童的最佳治療方案尚無共識。

近期，來自首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院的孔媛媛教授團(tuán)隊和菊梅醫(yī)生集團(tuán)張鴻飛教授團(tuán)隊聯(lián)合在Hepatology International發(fā)表系統(tǒng)綜述和薈萃分析，結(jié)果表明：在慢乙肝兒童的病毒學(xué)抑制和血清學(xué)應(yīng)答方面，IFNα和NAs聯(lián)合治療比單藥治療療效更好。

研究方法

檢索PubMed、EMBASE、Cochrane數(shù)據(jù)庫、萬方、中國知網(wǎng)（CNKI）和主要國際肝病學(xué)會議的摘要（AASLD、APASL、EASL），時間從建庫到2022年2月8日。

納入符合以下標(biāo)準(zhǔn)的隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCTs）和隊列研究：1）患者為免疫活動期的慢乙肝兒童（年齡≤ 16歲），基線時無肝硬化或肝癌（HCC）；2）報道了IFNα和NAs聯(lián)合治療與單藥治療的療效；3）治療時間超過6個月；4）研究結(jié)果為HBV DNA檢測不到率、HBeAg清除率、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率、HBsAg清除率、HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率、ALT復(fù)常率以及綜合應(yīng)答率（HBeAg/抗-HBe血清學(xué)轉(zhuǎn)換、HBV DNA檢測不到和ALT復(fù)常）。

研究數(shù)據(jù)特征

本薈萃分析最終納入17項研究，共1121例慢乙肝兒童。其中9項來自土耳其，6項來自中國，1項來自日本，1項來自印度。6項為隨機(jī)對照試驗(yàn)，11項為隊列研究。

16項研究比較了IFNα和NAs聯(lián)合治療與IFNα單藥治療，5項研究比較了IFNα和NAs聯(lián)合治療與NAs單藥治療。平均年齡約為8歲，女性約39%。

表1：納入研究的基線特征

研究結(jié)果

01 IFNα和NAs聯(lián)合治療比單藥治療療效更好

慢乙肝兒童接受IFNα和NAs聯(lián)合治療比IFNα單藥治療在治療結(jié)束時表現(xiàn)出更高的HBV DNA檢測不到率、HBeAg清除率、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率、ALT復(fù)常率和綜合應(yīng)答率。RR分別為1.53（95%CI：1.14 - 2.05）、1.58（95%CI：1.21 - 2.07）、1.57（95%CI：1.27 - 1.94）、1.23（95%CI：1.06 - 1.41）和1.37（95%CI：1.04 - 1.79）。合并RR顯示IFNα和NAs聯(lián)合治療與IFNα單藥治療在HBsAg清除率（p = 0.11）和HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率（p = 0.36）方面無顯著差異。

圖2：IFNα和NAs聯(lián)合治療與IFNα單藥治療的療效（a）治療結(jié)束時（b）隨訪期間

IFNα和NAs聯(lián)合治療的慢乙肝兒童在治療結(jié)束時HBeAg清除率（RR = 1.97，95%CI：1.19 - 3.27）和HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率（RR = 2.33，95%CI：1.27 - 4.28）顯著高于NAs單藥治療的兒童。聯(lián)合治療與NAs單藥治療在治療結(jié)束時HBV DNA檢測不到率和ALT復(fù)常率無顯著差異。隨訪期間，聯(lián)合治療比NAs單藥治療維持更高的HBV DNA檢測不到率和HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率。聯(lián)合治療與單藥治療的HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率、ALT復(fù)常率均無顯著差異。所有分析均不存在顯著異質(zhì)性。

圖3：IFNα和NAs聯(lián)合治療與NAs單藥治療的療效（a）治療結(jié)束時（b）隨訪期間

亞組分析結(jié)果與主要結(jié)果相似，大多數(shù)研究顯示聯(lián)合治療有更好的療效。在根據(jù)研究設(shè)計分層的亞組分析中，只有RCTs的HBeAg清除率合并RR顯著更高[RCTs：2.03（95%CI：1.56 - 2.65） vs. 隊列研究：1.23（95%CI：0.97 - 1.56），p < 0.05]。

圖4：IFNα和NAs聯(lián)合治療與IFNα單藥治療的療效（通過研究設(shè)計進(jìn)行分層）（a）治療結(jié)束時（b）隨訪期間

肝霖君有話說

近年來，我國盡管在乙肝預(yù)防上取得了很大的進(jìn)步，但是兒童慢乙肝患者“存量”仍然較大。已有多項研究證實(shí)部分慢乙肝兒童仍存在顯著肝臟病理學(xué)變化，甚至是肝硬化。因此，兒童慢乙肝患者的積極抗病毒治療尤為重要（相關(guān)鏈接）。本研究發(fā)現(xiàn)接受IFNα和NAs聯(lián)合治療的慢乙肝兒童具有更好的療效，這表明聯(lián)合治療相比單藥治療對慢乙肝兒童更有益。

由于聚乙二醇干擾素α（PEG IFNα）的半衰期較長，血藥濃度穩(wěn)定，注射頻率低，是比普通IFNα更好的選擇。目前多項研究證實(shí)了慢乙肝兒童接受基于PEG IFNα的治療可獲得50%左右的臨床治愈率（相關(guān)鏈接一、二），且年齡越小臨床治愈率越高（相關(guān)鏈接一、二）。

我國慢乙肝兒童基數(shù)較大，盡早接受合理的抗病毒治療，有助于提高臨床治愈率，讓更多兒童慢乙肝患者更早的受益，預(yù)防疾病進(jìn)展。由北京陳菊梅公益基金會發(fā)起的“兒童慢性乙型肝炎抗病毒治療研究（萌芽）項目”正在全國開展，可幫助更多慢乙肝兒童從中獲益（相關(guān)鏈接）。

參考文獻(xiàn)：

Li M, Li QH, Qu JH, et al. The effectiveness of combination therapy with interferon and nucleoside analogs in pediatric patients with chronic hepatitis B: a systematic review and meta?analysis [J]. Hepatol Int, 2023, 17(1): 52 - 62.

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