EASL2021：在研乙肝新藥ABI

Vebicorvir(VBR,ABI-H0731)是第一代乙型肝炎病毒核心抑制劑，正在開發(fā)用于治療慢性乙型肝炎病毒感染。在Phase2期201研究中，病毒學(xué)抑制的HBeAg陽(yáng)性或陰性慢性乙型肝炎患者以盲法隨機(jī)接受ABI-H0731或安慰劑和核苷（酸）逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NrtI)治療24周，之后符合條件的患者進(jìn)入開放標(biāo)簽擴(kuò)展研究211研究以接受ABI-H0731+NrtI。

在治療中，通過(guò)高靈敏度HBVDNA和pgRNA檢測(cè)評(píng)估，ABI-H0731+NrtI實(shí)現(xiàn)更深的病毒學(xué)抑制。如果在第52周時(shí)或之后總HBV核酸（DNA+pgRNA）<20U/mL且HBeAg陰性或水平≤5IU/mL≥6個(gè)月，則停用VBR+NrtI。

在近日舉辦的歐洲肝病學(xué)會(huì)年會(huì)上，研究人員報(bào)告了211研究中VBR+NrtI停用(DC)后的病毒反應(yīng)和安全性結(jié)果。

211研究的主要終點(diǎn)是停止治療24周后的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答（SVR；HBVDNA<20IU/mL，COBASTaqManv2.0）。HBeAg和HBsAg由AbbottArchitect（分別為L(zhǎng)LOQ=0.11IU/mL、0.05IU/mL）測(cè)量，HBcrAg由LumipulseG（LOD=1kU/mL）測(cè)量。通過(guò)不良事件(AE)和實(shí)驗(yàn)室評(píng)估安全性。根據(jù)協(xié)議指定的標(biāo)準(zhǔn)或研究者/患者情況重新啟動(dòng)NrtI治療。

研究結(jié)果

在211研究的受試者中，18/43名HBeAg陽(yáng)性23/26名HBeAg陰性患者停用了VBR+NrtI。在這41名患者中，平均年齡為46歲，男性占71%，亞洲人占78%，替諾福韋占80%，恩替卡韋占20%。

在停止治療時(shí)，VBR治療的平均持續(xù)時(shí)間為76周，NrtI為6年；HBeAg陽(yáng)性患者的平均HBeAg為1.1IU/mL，HBcrAg為247kU/mL和HBsAg為6595IU/mL，HBeAg陰性患者的平均HBcrAg為7.0kU/mL和HBsAg2808IU/mL。

無(wú)患者達(dá)到持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答（SVR）。在18例HBeAg陽(yáng)性患者中，17例(94%)在停藥后第4周早期復(fù)發(fā)，1例(6%)在停藥后第12周復(fù)發(fā)。23例HBeAg陰性患者中，16例(70%)在停藥后第4周早期復(fù)發(fā)，3例(13%)和4例(17%)在停藥后第12周和第16周復(fù)發(fā)。

單變量邏輯回歸確定恩替卡韋的使用(p<0.001)和較低的HBcrAg(p=0.03)與停止治療4周后的后期復(fù)發(fā)相關(guān)。當(dāng)前停止治療的平均時(shí)間為19周，29/41(71%)患者重新啟動(dòng)NrtI治療，隨后HBVDNA下降。

停止治療期間，14/41(34%)患者有AE，大多數(shù)為1級(jí)或2級(jí)。最常見(jiàn)的AE是4/41(10%)患者的ALT升高。沒(méi)有患者確認(rèn)出現(xiàn)ALT驟升（≥10xULN）或肝功能失代償。報(bào)告了兩個(gè)不相關(guān)的SAE，分別是手術(shù)后出血和癲癇發(fā)作。

綜上數(shù)據(jù)，研究認(rèn)為VBR+NRTI停藥后耐受性良好，但不能實(shí)現(xiàn)SVR。數(shù)據(jù)表明，HBcrAg水平在未來(lái)的停藥標(biāo)準(zhǔn)中可能很重要。在含有VBR+NRTI方案的多種藥物組合其他研究中將評(píng)估潛在的有限治療方案。

這款藥物是第一代乙肝病毒核心抑制劑，而目前這公司已經(jīng)有了第二代的核心抑制劑ABI-H2158和ABI-H3733，并且都在進(jìn)行臨床試驗(yàn)。另有一家公司已經(jīng)推出了第三代的乙肝病毒核心抑制劑，且日前已經(jīng)開始臨床試驗(yàn)，相關(guān)信息略曉薛近日會(huì)發(fā)出來(lái)。敬請(qǐng)期待！（更多肝病新藥研究信息敬請(qǐng)關(guān)注“肝臟時(shí)間”微信公眾號(hào)）！