EASL2021：歌禮制藥在研乙肝新藥ASC42臨床前研究結果公布

已有研究表明，法尼醇X受體（FXR）的激活或可抑制乙型肝炎病毒(HBV)的復制。ASC42是一款由歌禮制藥研發的新型高效選擇性非甾類法尼醇X受體（FXR）激動劑，這是歌禮制藥目前公布的第二款可用于慢性乙型肝炎治療的在研乙肝新藥。

在近日舉辦的歐洲肝病學會年會上，研究人員發表了通過體內和體外研究來驗證FXR激動劑ASC42抗HBV效果的研究結果。

研究使用的是HBV感染的原代人肝細胞(PHH)和AAV/HBV小鼠模型來評估ASC42的抗HBV功效。PHH細胞被HBV感染并用ASC42處理6天。小鼠靜脈注射rAAV8-1.3HBV，并給予ASC42處理28天。在兩項研究中，對照化合物都是恩替卡韋(ETV)。在培養基和小鼠血漿中檢測HBsAg、HBVpgRNA和HBVDNA。

在原代人肝細胞(PHH)模型中，對照化合物恩替卡韋對HBVDNA顯示出預期的抑制活性，但對HBVpgRNA和HBsAg沒有抑制作用，而ASC42則呈劑量依賴性地抑制HBsAg、HBVpgRNA和HBVDNA，EC50分別為0.79μM、0.09μM和0.62μM（圖1A-D）。

在AAV-HBV小鼠模型中，恩替卡韋（0.1mg/kg）單藥用藥后，小鼠血漿中HBVDNA顯著下降，而HBVpgRNA和HBsAg無明顯下降。ASC42表現出對小鼠血漿中HBVpgRNA、HBsAg、HBVDNA呈現劑量依賴性抑制。高劑量組ASC42(60mg/kg)相對于載體對照組對HBVpgRNA、HBsAg和HBVDNA的抑制分別為0.60log10copy/μl(p<0.01)、0.38log10IU/μl(p=0.002)和0.77log10copy/μl(p<0.05)(圖1E-F)。

這些體外和體內研究表明，ASC42這款法尼醇X受體（FXR）激動劑可顯著抑制HBVDNA、HBVpgRNA和HBsAg，表明ASC42具有功能性治愈慢性乙型肝炎病毒感染的治療潛力。這些結果支持將ASC42推進到人體臨床試驗中。

日前，ASC42已經獲得中國國家藥品監督管理局（NMPA）的批準開展用于治療慢性乙型肝炎（CHB）臨床試驗。這也是近些年第二款用于慢乙肝治療的法尼醇X受體（FXR）激動劑進入人體臨床試驗。

在研新藥ASC42除了被用于慢性乙型肝炎治療外，還被用于非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的治療，在NASH領域的進展要較慢乙肝領域較快，已推進至Phase1期臨床，且在非酒精性脂肪性肝炎（NASH）領域該藥還獲得了美國食品和藥品監督管理局(FDA)授予的快速通道資格。（更多肝病新藥研究信息敬請關注“肝臟時間”微信公眾號）！