Gilead在研乙肝新藥GS

Selgantolimod(GS-9688)是一款由GileadSciences公司開發(fā)用于慢乙肝治療的選擇性口服小分子TLR8激動劑，已被證明在慢性乙型肝炎患者中是安全并且耐受性良好，目前正在慢乙肝患者中進(jìn)行Phase2期臨床試驗。

在本屆美國肝病學(xué)會年（AASLD2020）上，研究人員報告了病毒血癥和使用口服抗病毒藥抑制病毒復(fù)制的患者Selgantolimod(GS-9688)治療后血清細(xì)胞因子和趨化因子的反應(yīng)結(jié)果，并對可能跟Selgantolimod(GS-9688)細(xì)胞因子應(yīng)答相關(guān)的因素進(jìn)行識別。

病毒血癥和病毒抑制的患者被隨機(jī)(2：2：1)分配接受每周一次的Selgantolimod(GS-9688)劑量為1.5mg、3mg或安慰劑進(jìn)行用藥，共24次。收集基線和治療中的血樣標(biāo)本并進(jìn)行血清細(xì)胞因子和趨化因子水平評估。

使用Bonferroni校準(zhǔn)的Wilcoxon檢驗確定病毒血癥狀態(tài)之間基線細(xì)胞因子表達(dá)的差異以及基線和治療中時間點之間細(xì)胞因子濃度比的差異。通過廣義線性模型回歸分析，確定與Selgantolimod(GS-9688)治療的細(xì)胞因子反應(yīng)相關(guān)的因素。

研究結(jié)果顯示，在病毒感染和病毒抑制的患者中，Selgantolimod(GS-9688)均誘導(dǎo)循環(huán)中的抗病毒細(xì)胞因子，如IL-12p40、IL-12p70、IFNG和IL-1RA，以及對白細(xì)胞運輸至關(guān)重要的趨化因子，呈劑量依賴性增加。

大多數(shù)細(xì)胞因子和趨化因子水平在給藥后4小時達(dá)到峰值，并在給藥后24小時恢復(fù)到接近基線水平，但值得注意的是，SAA1和CRP在給藥后24小時出現(xiàn)高峰反應(yīng)。這些細(xì)胞因子包括IL-12p40、IL-1RA、CCl_4、ICAM-1和IL-8也顯著高于病毒抑制組(p<0.01)，提示病毒感染患者處于較高的免疫活躍狀態(tài)。

然而，除了CCl4外，這些細(xì)胞因子的基線表達(dá)與Selgantolimod(GS-9688)的反應(yīng)程度沒有相關(guān)性，其中基線CCl4越高，對1.5mg和3.0mgSelgantolimod(GS-9688)處理的反應(yīng)越高(p<1x10-14，p<1x10-3)。

對于Th1細(xì)胞因子IFNG和IL-18，基線細(xì)胞因子水平與病毒感染狀態(tài)無關(guān)，但與對3.0mgSelgantolimod(GS-9688)治療的反應(yīng)有關(guān)(p<4x10-2，p<1x10-5)。這些影響在控制年齡、性別、種族以及基線和治療后時間點的ALT水平的不同模型中是一致的。

綜上數(shù)據(jù)，研究認(rèn)為，病毒感染和病毒抑制的慢性乙型肝炎患者對Selgantolimod(GS-9688)的免疫應(yīng)答基本相似，CCL4、IFNG和IL-18細(xì)胞因子對Selgantolimod(GS-9688)的免疫應(yīng)答可能受基線表達(dá)的影響。（更多肝病新藥研究信息敬請關(guān)注“肝臟時間”微信公眾號）！

信息源：

CHARACTERIZATIONOFCYTOKINERESPONSETOTOLL-LIKERECEPTOR8AGONISTSELGANTOLIMOD(SLGN)INVIREMICANDVIRALLYSUPPRESSEDCHRONICHEPATITISB(CHB)PATIENTS