EASL2020：研究證明新的核苷酸化學(xué)物質(zhì)顯著提高體內(nèi)治療指數(shù)！

降低乙型肝炎病毒(HBV)S抗原(HBsAg)是實(shí)現(xiàn)慢性乙型肝炎(CHB)功能性治愈的關(guān)鍵。反義寡核苷酸(ASO)能有效降低動(dòng)物模型和慢性乙型肝炎患者的HBsAg。然而，肝毒性是ASOS的一個(gè)主要副作用，高親和力、活性更高的鎖定核酸(LNA)修飾的ASOS會(huì)加劇肝毒性。

下一代橋聯(lián)核酸(BNA)和核酸堿基修飾的單體可以在保持療效的同時(shí)減少肝毒性，因此，AligosTherapeutics研究人員將這些化學(xué)方法應(yīng)用于含LNA的HBV靶向ASOS，相關(guān)研究結(jié)果公布在本屆歐洲肝病學(xué)會(huì)年會(huì)（EASL2020）上。

采用標(biāo)準(zhǔn)亞磷酰胺化學(xué)，在ABI394和FACHED8909合成器上合成了含LNA和BNA化學(xué)成分的ASOS。用HBsAg釋放法在HepG2.2.15細(xì)胞中篩選LNAASOS。在腺相關(guān)病毒(AAV)-HBV小鼠模型中，選擇有效的含LNA的ASO用于N-乙酰半乳糖胺(GalNAc)的偶聯(lián)，并以3×10mg/kg的劑量每3天檢測(cè)一次。按照內(nèi)部算法應(yīng)用BNA翼和堿基間隙修飾，并與其全LNAASO進(jìn)行比較。

通過(guò)一組不同的LNAASO，探索了BNA翼和堿基間隙修飾的構(gòu)效關(guān)系(SAR)。對(duì)于ALG-020089，一種位于HBx區(qū)域的含低核糖核酸的反義寡核苷酸，針對(duì)包括HBx在內(nèi)的所有乙肝轉(zhuǎn)錄本，用5-甲基螺環(huán)丙基C替換翼上的5-甲基LNAC，可將HBsAg的最低值多降低0.5log10IU/ml，同時(shí)將血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)降低3倍。

在ALG-020090中，另一個(gè)HBx區(qū)LNAASO，用2-硫代T單一取代間隙中的脫氧-T，可將血清ALT降低30倍至正常水平，同時(shí)保持體內(nèi)活性。

有趣的是，這些修飾的ASO顯示出與目前正在臨床開發(fā)的ASO(SSO-2)相同的效力，但消除了與該化合物相關(guān)的小鼠ALT升高。此外，HBsAg和HBx區(qū)域ASOS的組合在體外顯示了增強(qiáng)到協(xié)同的抗病毒活性。

綜上數(shù)據(jù)，研究證明了在LNAASOgapmers中應(yīng)用下一代BNA和核苷酸堿基化學(xué)物質(zhì)可以顯著提高體內(nèi)治療指數(shù)。HBsAg和HBx區(qū)ASO的結(jié)合表明，這些新的核苷酸化學(xué)物質(zhì)可能導(dǎo)致同類中最好的抗HBVASO。目前，這些新的ASO療法正在進(jìn)入慢性乙型肝炎的臨床試驗(yàn)。（更多肝病新藥研究信息敬請(qǐng)關(guān)注“肝臟時(shí)間”微信公眾號(hào)）！