EASL2020：研究認(rèn)為法尼醇受體(FXR)激動(dòng)劑是很有前景的抗HBV藥物

慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染仍然是世界范圍內(nèi)的主要健康問(wèn)題。目前，HBV的一線治療是核糖核（酸)類似物或干擾素(IFN)；然而，缺乏有效的治療方法來(lái)實(shí)現(xiàn)治愈。因此，需要不同于現(xiàn)有藥物作用機(jī)制的新型抗HBV藥物。近年來(lái)，牛磺膽酸鈉共轉(zhuǎn)運(yùn)肽(NTCP)被發(fā)現(xiàn)是一種HBV受體，它受膽汁酸(BA)激活的法尼醇受體(FXR)激動(dòng)劑的強(qiáng)烈負(fù)調(diào)節(jié)，通過(guò)誘導(dǎo)小異源二聚體伴侶受體(smallheterodimerpartner,SHP)。

膽汁酸(BA)衍生物是法尼醇受體(FXR)激動(dòng)劑，日本研究人員設(shè)想該類藥物可以通過(guò)抑制NTCP有效地阻止HBV進(jìn)入并進(jìn)行了相關(guān)研究，研究結(jié)果發(fā)表在本屆歐洲肝病學(xué)會(huì)年會(huì)（EASL2020）上。

用NTCP強(qiáng)制表達(dá)的HepG2-hNTCP-C4細(xì)胞和從嵌合小鼠采集的新鮮人肝細(xì)胞(PXB-細(xì)胞)進(jìn)行體外抗HBV活性研究。用穩(wěn)定表達(dá)HBV的HepG2.2.15細(xì)胞評(píng)價(jià)FXR/TGR5雙激動(dòng)劑對(duì)HBV的強(qiáng)抑制作用機(jī)制。研究人員還用人肝uPA/SCID小鼠(PXB小鼠)檢測(cè)了雙激動(dòng)劑體內(nèi)抗HBV感染的效果。

在HepG2-hNTCP-C4和PXB-細(xì)胞感染HBV的實(shí)驗(yàn)中，雙激動(dòng)劑對(duì)HBV的抑制作用呈劑量依賴性。另一方面，雙激動(dòng)劑在HepG2.2.15細(xì)胞中未顯示出對(duì)HBV的抑制作用。在TAMRA熒光標(biāo)記的HBVPreS1蛋白與肝細(xì)胞膜上NTCP的結(jié)合實(shí)驗(yàn)中，雙激動(dòng)劑表現(xiàn)出較強(qiáng)的抑制作用。雙激動(dòng)劑能顯著延長(zhǎng)PXB小鼠乙型肝炎表面抗原(HBsAg)和乙型肝炎e抗原(HBeAg)的初始升高時(shí)間，并顯著抑制HBVDNA。

該項(xiàng)研究結(jié)果提示BA衍生物是很有前景的抗HBV藥物。通過(guò)對(duì)雙激動(dòng)劑抗HBV作用機(jī)制的詳細(xì)分析，為開(kāi)發(fā)更有效、更安全的抗HBV藥物提供理論依據(jù)。（更多肝病新藥研究信息敬請(qǐng)關(guān)注“肝臟時(shí)間”微信公眾號(hào)）！