EASL2020：IAP拮抗劑有望為HBV功能性治愈提供新的免疫治療策略

APG-1387是亞盛醫藥自主設計開發的、具有全球知識產權的新一代凋亡蛋白抑制因子（IAP）高效特異性抑制劑，主要通過模擬內源性SMAC分子降解IAPs來誘導和加速細胞凋亡的進程。先前研究結果顯示該藥在癌癥治療的臨床試驗中耐受性良好。在本屆歐洲肝病學會年會（EASL2020）上，研究人員發表了評估APG-1387抗HBV功能，并探討了體內的潛在作用機制的研究結果。

通過在C57BL/6j小鼠中感染重組rAAV8-HBV1.3或將pAAV-HBV1.2質粒流體動力學注射到C57BL/6j和C3H/HeN小鼠品系中，建立了三種具有免疫能力的HBV攜帶小鼠模型。通過靜脈內注射或腹腔內注射20mg/kg的APG-1387，每周一次。定量檢查血清和肝樣品中病毒DNA，抗原和轉氨酶。通過TUNEL或cleavedcaspase-3免疫熒光染色確定細胞凋亡。通過流式細胞術分析肝內T細胞應答。用RNA-seq進行治療后肝組織的轉錄組學分析。

與對照組相比，在3種不同的慢性乙肝小鼠模型中使用APG-1387治療4-20周可完全清除血清中的HBsAg、HBeAg和HBV的DNA，以及感染肝組織中的HBcAg和HBV的復制中間體，且在停止治療后不會反彈。

雖然APG-1387注射后可以在HBcAg陽性肝細胞中檢測到活化型caspase-3表達，血清轉氨酶水平瞬時升高，且其峰值水平與基線HBsAg水平相關，但是泛caspase蛋白酶抑制劑Emricasan或Z-VAD-FMK不能阻斷APG-1387抗病毒作用。

深入研究發現HBV清除可能與肝內HBV特異性CD4+和CD8+T細胞的頻數和功能的上調有關，且TNFα敲除、CD4+或CD8+T細胞缺陷均可以完全阻斷APG-1387對HBV的清除效應。

此外，肝組織RNA-seq的基因富集分析表明，APG-1387注射誘導肝內免疫相關基因表達上調，且這些基因與急性HBV感染黑猩猩模型肝內差異基因表達譜類似。

這些發現表明，APG-1387能夠清除多種小鼠模型中的慢性HBV感染，具有獨特的凋亡誘導和免疫調節機制。IAP拮抗劑的應用有望為HBV功能性治愈提供一種新的免疫治療策略。

目前APG-1387已經在國內開展Ⅱ期臨床試驗，并且首位患者的用藥已經完成，詳情請看：關注！在研乙肝新藥APG-1387Ⅱ期臨床首位患者已完成給藥（更多肝病新藥研究信息敬請關注“肝臟時間”微信公眾號）！

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