【期刊導(dǎo)讀】IFNα依賴或獨(dú)立的方式，并可協(xié)同抑制cccDNA轉(zhuǎn)錄。

編者按：PEG IFNα是慢乙肝患者獲得臨床治愈的最佳選擇，了解肝炎病毒感染中IFNα抗病毒功能的潛在機(jī)制，可為開(kāi)發(fā)提高IFNα療效的新的抗病毒藥物提供分子靶點(diǎn)。以往有研究證明，IFNα可通過(guò)改變與cccDNA微染色體相關(guān)的組蛋白的翻譯后修飾來(lái)誘導(dǎo)對(duì)cccDNA轉(zhuǎn)錄的長(zhǎng)期抑制。

最近發(fā)表在JOURNAL OF VIROLOGY上，來(lái)自Baruch S. Blumberg研究所的副所長(zhǎng)郭巨濤教授團(tuán)隊(duì)的最新研究證實(shí)了IFNα可誘導(dǎo)募集到cccDNA微染色體上的三種細(xì)胞蛋白來(lái)改變組蛋白翻譯后修飾，并可協(xié)同抑制cccDNA轉(zhuǎn)錄。

越來(lái)越多的證據(jù)表明，炎癥細(xì)胞因子對(duì)急性HBV感染期間感染病毒的肝細(xì)胞的清除有至關(guān)重要的作用，其中干擾素在抑制HBV復(fù)制方面有重要影響。有研究顯示干擾素通過(guò)減少pgRNA的包裝、促進(jìn)核衣殼的降解、抑制病毒體分泌和非細(xì)胞溶解的方式減少cccDNA的量，但是細(xì)胞因子消除cccDNA或抑制其cccDNA轉(zhuǎn)錄的分子機(jī)制仍然難以捉摸。cccDNA作為被感染的肝細(xì)胞核中的游離型微染色體存在，是轉(zhuǎn)錄為mRNA的模板。以往研究證實(shí)用干擾素α處理人或鴨的原代肝細(xì)胞可長(zhǎng)期抑制HBV%20cccDNA的轉(zhuǎn)錄，這與減少cccDNA相關(guān)的組蛋白翻譯后修飾有關(guān)。

該研究構(gòu)建了雞肝癌（LMH）衍生的穩(wěn)定細(xì)胞系（dstet5），該細(xì)胞系帶有整合的DHBV%20DNA（鴨的HBV%20DNA）轉(zhuǎn)基因，以四環(huán)素（tet）調(diào)控的方式轉(zhuǎn)錄前基因組RNA（pgRNA），結(jié)果證明了在該細(xì)胞系中合成的cccDNA具有轉(zhuǎn)錄活性，并可以被IFNα長(zhǎng)期抑制，IFNα以劑量依賴的方式有效降低了從cccDNA微染色體轉(zhuǎn)錄的DHBV%20RNA的水平。

最終驗(yàn)證了三個(gè)ISG（干擾素刺激基因）的異位表達(dá)（STAT1、SMCHD1和PML）不會(huì)改變cccDNA的水平，但其表達(dá)可抑制cccDNA轉(zhuǎn)錄。（STAT1: 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子1；SMCHD1: 染色體鉸鏈區(qū)結(jié)構(gòu)維持結(jié)構(gòu)域1；PML: 早幼粒細(xì)胞白血病蛋白）。

免疫熒光染色結(jié)果顯示STAT1，SMCHD1和PML蛋白位于細(xì)胞核中，并以IFNα依賴或獨(dú)立的方式募集至cccDNA微染色體，并發(fā)現(xiàn)了IFNα誘導(dǎo)的cccDNA相關(guān)組蛋白的翻譯后修飾。因此STAT1，SMCHD1和PML蛋白可能部分介導(dǎo)了IFNα對(duì)cccDNA的轉(zhuǎn)錄抑制作用。

參考文獻(xiàn)：

[1] Cheng J, Zhao Q, Zhou Y, et al. IFN-alpha Induces Multiple Cellular Proteins that Coordinately Suppress Hepadnaviral cccDNA Transcription[J]. J Virol, 2020.