Antiviral Res：韓國學(xué)者鑒定出一類新型HBV pgRNA衣殼抑制劑

當(dāng)前，慢性乙型肝炎（CHB）治療選擇只有干擾素或核苷（酸）類似物（NAs）類藥物，后者主要通過抑制乙型肝炎病毒（HBV）的逆轉(zhuǎn)錄酶活性來阻止病毒DNA合成聚合酶（Pol）。然而，這些療法并不是治愈性的，因此，需要開發(fā)新型抗HBV藥物來實現(xiàn)慢乙肝的徹底治愈。

根據(jù)未滿足的醫(yī)療需求，韓國研究人員設(shè)計了一種基于靶標(biāo)和細(xì)胞的高通量篩選測定法，以鑒定能夠阻斷HBV Pol及其復(fù)制模板與病毒前基因組RNA（pgRNA）在初始相互作用階段的新型小分子。

為防止 HBV Pol 識別pgRNA 5'ε（ε）莖環(huán)結(jié)構(gòu)，研究人員篩選了大約110,000個小分子，識別出了（Z）-2-（烯丙基氨基）-4-氨基-N'-氰基噻唑-5-羧酰亞胺（AACC）。通過捕獲病毒核衣殼的定量RT-PCR和Western印跡結(jié)果表明，AACC顯著降低了衣殼pgRNA的水平并阻止了衣殼裝配，而沒有影響穩(wěn)定的HBV復(fù)制細(xì)胞中的核心蛋白表達(dá)。

結(jié)果，病毒DNA的細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外積累都大大減少了。

AACC處理的被細(xì)胞培養(yǎng)物或患者來源的HBV分離株感染的HepG2-?；悄懰徕c轉(zhuǎn)運(yùn)多肽（NTCP）細(xì)胞和原代人肝細(xì)胞顯示出對感染性病毒后代和rcDNA產(chǎn)生具有時間和劑量依賴性抑制。

此外，AACC對基因型B，C和D表現(xiàn)出交叉基因型活性。

值得注意的是，AACC抑制了拉米夫定和衣殼抑制劑耐藥的HBV的病毒復(fù)制，并顯示出核苷（酸）類似物和衣殼抑制劑具有協(xié)同作用。

綜上，研究人員表示，他們確定了一類新的化合物，該類化合物專門針對ε-Pol相互作用，可防止pgRNA衣殼化為病毒衣殼。這種有前途的新型HBV抑制劑可有效抑制HBV擴(kuò)增，且與現(xiàn)有核苷（酸）類似物（NAs）和目前正在開發(fā)的其他藥物不同的特征，有望為現(xiàn)有慢乙肝療法增加臨床價值。（更多肝病新藥研究信息敬請關(guān)注“肝臟時間”微信公眾號）！

英文原文：Identification and characterization of a novel hepatitis B virus pregenomic RNA encapsidation inhibitor.