HepDART 2019：治愈慢乙肝的關鍵途徑是消除殘留的HBV復制

慢性乙型肝炎臨床臨床治愈仍然較難，現(xiàn)有標準的核苷（酸）類似物可有效降低病毒水平，但不能完全消除殘留的病毒復制，并且在停藥治療后無法維持持續(xù)的治療應答。核心蛋白抑制劑（CIs）是一類直接作用抗病毒藥物的代表藥物。乙肝病毒核心蛋白抑制劑（CIs）和核苷（酸）類似物的聯(lián)合用藥在早期研究中已表現(xiàn)出有效的抗病毒活性，目前正在長期的 Phase 2 期研究中進行評估。

基于細胞的抗病毒測定和作用機理研究，Assembly Biosciences 公司研究人員利用誘導的HepAD38細胞系，感染的 HepG2-NTCP 細胞和原代人肝細胞，以及先前描述的多種方法，發(fā)現(xiàn)確定了3種化學性質上不同的核心蛋白抑制劑（CIs）臨床候選藥物 ABI-H0731，ABI-H2158 和 ABI-3733，目前它們分別處于 Phase 2期臨床, Phase 1b期臨床和 IND-enabling 研究中。

Phase 2a 期 ABI-H0731-201 ( 201研究, 病毒被核苷（酸）類似物抑制的患者) 研究和ABI-H0731-202 ( 202 研究，未經(jīng)治慢乙肝患者)研究是在慢乙肝患者中進行的 24周用藥雙盲、安慰劑對照研究，這兩項研究之后跟隨著一個開放標簽拓展研究ABI-H0731-211 ( 211研究) ，在該項研究中受試者將接受額外的 ABI-H0731 加核苷（酸）類似物聯(lián)合用藥治療52周。Phase 1b 期 ABI-2158-101研究是一項在HBeAg陽性慢乙肝患者中進行的 ABI-H2158 單藥用藥14天觀察研究。

最終研究結果顯示，核心蛋白抑制劑（CIs）抑制HBV復制周期的多個方面，通過阻斷pgRNA的衣殼化和過早融化（prematurely melting）現(xiàn)有的核衣殼并防止其將rcDNA轉運到細胞核中以轉化為cccDNA來降低病毒水平。第24周的最終結果證實，聯(lián)合治療的患者HBV DNA和RNA水平下降幅度更大（研究202），并且更大比例的患者實現(xiàn)了DNA“ TND（病毒沒有檢測到）”（82％vs 0％）和RNA。

而根據(jù)我國國家藥品監(jiān)督管理局藥品評審中心公布信息顯示，由 Assembly Biosciences 公司研發(fā)的在研乙肝新藥 ABI-H2158 和 ABI-H0731 國內臨床試驗已經(jīng)獲得國家藥監(jiān)局的臨床試驗默示許可，這兩款藥物已經(jīng)獲得了在中國內地開展臨床試驗的許可。并且ABI-H2158 的臨床試驗狀態(tài)為（正在進行中），但受試者的招募工作還未開始，試驗的通俗題目是“在慢性乙肝感染患者中評價ABI-H2158藥代動力學和藥效學的研究”，試驗登記號為：CTR20191458。具體開展臨床試驗的醫(yī)院目前未見公開公布。（更多肝病新藥研究信息敬請關注“肝臟時間”微信公眾號）！

信息來源：Eliminating residual HBV replication – A critical gateway to cure