HepDART 2019：關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致衣殼抑制劑類在研乙肝新藥AB

作為治療慢性乙型肝炎的新聯(lián)合療法的潛在成分，目前研究人員正在對(duì)HBV 衣殼抑制劑（CI）進(jìn)行深入研究。AB-506是一種口服用藥的II類選擇性HBV 衣殼抑制劑，在體外具有抗A-H基因型和抗核苷（酸）突變體活性。
在本次 HepDART 2019 大會(huì)上，Arbutus Biopharma 公司研究人員總結(jié)了依次進(jìn)行的兩個(gè) Phase 1 期臨床研究（AB-506-001和AB-506-003）的發(fā)現(xiàn)，這些研究結(jié)果導(dǎo)致公司決定終止 AB-506 的臨床開發(fā)，但從中得到了重要的經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)，為以后的衣殼抑制劑臨床試驗(yàn)做參考。
AB-506-001 研究分為三個(gè)部分。 在第1部分中，將2組健康志愿者按6：2隨機(jī)分配，接受 30mg 至 1000mg 的單次遞增劑量的 AB-506 或安慰劑（PBO）。 在第2部分中，將1組12 名健康志愿者按照10：2隨機(jī)分配，接受每日一次（QD）共10天的 AB-506 （400 mg） 或 PBO用藥。 在第3部分中，將12名非肝硬化HBV DNA 陽性慢乙肝受試者的兩個(gè)隊(duì)列按10：2隨機(jī)分配， 接受 160mg 或 400mg QD AB-506 或 PBO 治療28天。 AB-506-003 研究 旨在解決 AB-506-001 研究中的安全性意見，并包括2組健康志愿者（一組白人和一組亞洲人），每組10：4隨機(jī)分組，每天接受一次AB-506 400 mg或PBO（QD） ）共28天。 評(píng)估安全性，耐受性，藥代動(dòng)力學(xué)（PK），免疫標(biāo)記，病毒序列和抗病毒活性。
研究結(jié)果
AB-506-001 研究中，在健康志愿者中未觀察到嚴(yán)重的不良事件（AE）。 大多數(shù)AE輕微，并被認(rèn)為與 AB-506 無關(guān)。 在實(shí)驗(yàn)室檢查，心電圖或生命體征中未發(fā)現(xiàn)臨床上明顯的異常。
表1總結(jié)了按劑量和e-抗原狀態(tài)對(duì) HBV DNA 和 HBV RNA 的反應(yīng)。在24名受試者中的5名，4名和2名中注意到了存在基線時(shí) Y38，I105 和 T109 位置的取代。 1/20 治療的受試者對(duì)治療無反應(yīng)，這與先前存在的 I105T 變異的存在相關(guān)。105T 的發(fā)生率從0.6％到7.7％不等，具體取決于所調(diào)查的數(shù)據(jù)庫。

治療過程中沒有發(fā)生病毒學(xué)突破。 沒有嚴(yán)重的不良事件； 大多數(shù)AE為1級(jí)/輕度。 在研究用藥第21天或之后，這兩個(gè)隊(duì)列中的6名受試者都出現(xiàn)短暫的可逆ALT升高（2級(jí)2名，4級(jí)4名）。所有受試者的膽紅素，白蛋白和INR值均保持正常； 沒有一個(gè)符合藥物誘發(fā)的肝損傷（DILI）標(biāo)準(zhǔn)。
所有ALT升高的受試者都是亞洲人（跟白種人中ALT升高比為 6/15 vs. 0/9），沒有受試者出現(xiàn)異常的 AB-506 暴露。 一名受試者在可逆ALT升高發(fā)生8個(gè)月后存在HBeAg（> 2.6 log10）和 HBsAg（> 1.4 log10）持續(xù)下降，并且是干擾素γ（IFN-γ）和IL-17-α相對(duì)于基線短暫升高的唯一受試者。其他4級(jí)轉(zhuǎn)氨酶爆發(fā)性升高受試者伴隨IP-10升高，但I(xiàn)FN-γ無變化。
在AB-506-003研究中，在亞洲健康志愿者中觀察到2例重度不良反應(yīng)事件（SAE），其特征是在給藥第18天開始出現(xiàn)4級(jí)ALT和AST升高。 兩名受試者的膽紅素，白蛋白和INR值均保持正常，均未達(dá)到DILI標(biāo)準(zhǔn)。 由于這些SAE，所有研究對(duì)象都終止了AB-506。 ALT / AST 比值正在改善。
綜上，研究人員認(rèn)為 AB-506 是一種有效的HBV復(fù)制抑制劑，但也與亞洲慢乙肝受試者的治療中可逆ALT升高相關(guān)。只有一例用藥后出現(xiàn)有意義的 HBsAg 和 HBeAg 的顯著下降。通過調(diào)查健康亞洲人和高加索人的更長給藥時(shí)間（28天），最終闡明了在其余慢乙肝患者中ALT升高所涉及的機(jī)制。
研究還觀察到一例帶有抗藥性變異（105T）的慢乙肝受試者對(duì) AB-506 單一療法完全無反應(yīng)的情況，這凸顯了在開發(fā)新型衣殼抑制劑的同時(shí)，還應(yīng)進(jìn)行分子流行病學(xué)研究以評(píng)估循環(huán)衣殼抑制劑抗藥性變異的發(fā)生率，從而在開發(fā)時(shí)有針對(duì)性的開發(fā)可覆蓋這種耐藥性的藥物。（更多肝病新藥研究信息敬請(qǐng)關(guān)注“肝臟時(shí)間”微信公眾號(hào)）！